免疫检查点抑制剂再挑战疗法在治疗晚期获得性免疫抵抗非小细胞肺癌中的疗效与安全性：一项回顾性研究

《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge therapy in the treatment of advanced acquired immune-resistant non-small cell lung cancer: a retrospective study

晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂再挑战的疗效与安全性分析，纳入13例获得性免疫抵抗患者，疾病控制率达61.5%，中位无进展生存期2.90个月，ECOG良好状态显著延长生存期，再挑战治疗耐受性良好。

　　在肺癌治疗领域，免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要治疗手段之一。然而，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在部分患者中显示出显著疗效，但仍有相当数量的患者对初始免疫治疗无反应或在治疗后出现疾病进展（PD）。对于这些患者，后续治疗的选择非常有限，尤其是在缺乏可靶向驱动基因突变的情况下。因此，如何在免疫治疗失效后重新评估患者的治疗反应，成为临床实践中亟待解决的问题。本研究围绕“免疫再挑战”这一概念，探讨了晚期NSCLC患者在出现获得性免疫抵抗（AIR）后，再次接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效与安全性。

### 免疫再挑战的临床背景与重要性

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的约85%。多数晚期NSCLC患者因缺乏可靶向的驱动基因突变，通常被推荐接受免疫治疗或联合化疗。尽管免疫治疗在某些患者中取得了良好的疗效，但仍有约50%的患者对初始免疫治疗无反应，而其中65%的患者在治疗后4年内出现疾病进展。这种现象被称为获得性免疫抵抗（AIR），即患者在初始免疫治疗中曾出现部分缓解（PR），但在治疗后6个月内出现疾病进展。相比之下，原发性免疫抵抗（PIR）是指患者从未对免疫治疗产生反应，因此两种类型的免疫抵抗在机制和治疗策略上存在显著差异。

由于AIR在肺癌患者中的发生率高于其他肿瘤，其定义和评估标准在临床实践中尤为重要。Schoenfeld等人提出了一套更为贴近临床实际的AIR诊断标准，包括以下三点：1）曾接受免疫治疗；2）对PD(L)-1阻断剂产生客观反应；3）在最后一次免疫治疗后6个月内出现疾病进展。这一标准为识别适合免疫再挑战的患者提供了明确的依据，也促使研究人员进一步探索这一群体的治疗潜力。

### 研究方法与患者纳入标准

本研究回顾性分析了2020年5月至2024年12月期间，在衢州人民医院接受免疫再挑战治疗的13名晚期NSCLC患者的数据。所有患者均符合以下纳入标准：1）经组织学或细胞学确诊的不可切除晚期（III或IV期）或复发NSCLC；2）符合Schoenfeld提出的AIR诊断标准；3）至少有一个可测量病灶；4）年龄在18至75岁之间。同时，研究排除了以下患者：1）因临床决策、骨髓抑制或免疫相关不良事件（irAEs）而中止初始免疫治疗的患者；2）临床数据不完整，无法评估治疗效果的患者；3）ECOG表现状态（PS）评分大于2的患者。该研究已通过衢州人民医院伦理委员会批准，并遵循《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）进行。

### 患者基线特征与治疗反应

研究共纳入13名患者，其中男性占76.9%，吸烟史者占76.9%。根据第八版肺癌TNM分期标准，2名患者（15.4%）被归类为III期，其余11名（84.6%）为IV期。组织学类型方面，6名患者（46.1%）为鳞状细胞癌，6名（46.1%）为腺癌，1名（7.8%）为腺鳞癌。此外，6名患者（46.1%）有肺转移，2名（15.4%）有脑转移，2名（15.4%）有骨转移。PD-L1表达方面，5名患者（38.5%）为PD-L1阴性，5名（38.5%）为PD-L1阳性。

在初始免疫治疗阶段，所有患者均达到部分缓解（PR），中位无进展生存期（PFS1）为5.97个月（95% CI：4.13–7.81）。而在免疫再挑战阶段，8名患者（61.5%）保持疾病稳定（SD），5名（38.5%）出现疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）为0%，疾病控制率（DCR）为61.5%。这些数据表明，尽管部分患者在再挑战后出现了疾病进展，但仍有相当比例的患者能够维持疾病稳定，显示出免疫再挑战的潜在临床价值。

### 疗效评估与预后因素分析

研究进一步对患者进行了亚组分析，以探讨影响免疫再挑战疗效的关键因素。根据PD-L1表达和ECOG PS评分，患者被分为不同亚组。结果显示，ECOG PS评分较低（0–1）的患者在免疫再挑战后的中位PFS显著优于评分较高（≥2）的患者（6.14个月 vs. 1.68个月），这一差异具有统计学意义（p = 0.004）。此外，ECOG PS评分≥2的患者在PFS方面表现出更高的风险，其风险比（HR）为6.839（95% CI：1.557–30.032，p = 0.011）。这表明，ECOG PS评分是一个重要的预后指标，可能影响患者对免疫再挑战的反应。

值得注意的是，PD-L1表达状态与PFS之间的关系并不显著，PD-L1阳性与阴性患者的中位PFS分别为3.06个月和1.68个月，但这一差异未达到统计学显著性（p = 0.067）。这提示，PD-L1表达可能不是免疫再挑战疗效的唯一决定因素，其他临床或分子标志物可能在预测患者反应方面发挥更重要的作用。

### 安全性评估与不良事件分析

在安全性方面，研究对初始免疫治疗和免疫再挑战阶段的不良事件进行了详细记录。初始治疗阶段最常见的不良事件是疲劳（46.1%）和贫血（38.5%），其中3级或4级不良事件包括贫血（15.4%）、中性粒细胞减少（15.4%）、白细胞减少（7.8%）和疲劳（7.8%）。而在免疫再挑战阶段，贫血（38.5%）和疲劳（30.7%）仍然是最常见的不良事件，但3级或4级事件的发生率显著降低，仅有一例（7.8%）为贫血。这表明，免疫再挑战的不良事件发生率较低，且患者对治疗的耐受性较好，进一步支持了免疫再挑战作为可行治疗策略的潜力。

### 与现有研究的对比与意义

尽管已有多个研究探讨了免疫再挑战在晚期NSCLC患者中的应用，但大多数研究为回顾性、小样本的临床观察，且缺乏对AIR与PIR的明确区分。本研究通过采用Schoenfeld提出的AIR诊断标准，首次在实际临床数据中系统地分析了获得性免疫抵抗患者的免疫再挑战疗效。研究结果表明，免疫再挑战在部分患者中仍能带来一定的临床获益，尤其是在ECOG PS评分良好的患者中。此外，研究还发现，PD-L1表达、吸烟史、肿瘤分期等变量可能对疗效产生一定影响，但需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证。

### 未来研究方向与临床应用前景

尽管本研究初步揭示了免疫再挑战在获得性免疫抵抗NSCLC患者中的潜在疗效，但仍存在诸多局限性。首先，研究为回顾性设计，样本量较小（n=13），限制了结论的普遍适用性。其次，免疫再挑战的决策基于医生的临床判断，可能导致一定的选择偏差。此外，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度等关键生物标志物未在研究中进行评估，这在一定程度上限制了对免疫抵抗机制的深入理解。

因此，未来的研究方向应包括以下几个方面：1）开展更大规模的前瞻性临床试验，以更准确地评估免疫再挑战的疗效和安全性；2）结合单细胞测序和机器学习技术，构建更精确的预后模型，帮助识别最适合接受免疫再挑战的患者群体；3）进一步探索免疫再挑战的分子机制，如IFN-γ信号通路的持续激活、抗原呈递功能的受损、T细胞耗竭等，从而为个体化治疗策略提供理论依据。

### 结论与临床启示

综上所述，本研究揭示了免疫再挑战在晚期NSCLC患者中的潜在价值。尽管部分患者在免疫再挑战后出现疾病进展，但仍有超过一半的患者能够维持疾病稳定，显示出免疫再挑战的临床获益。特别是对于ECOG PS评分良好的患者，免疫再挑战可能是一个有效的治疗选择。然而，由于研究的局限性，目前尚无法得出确切的结论，因此需要进一步的临床试验和分子研究来验证这些发现，并明确哪些患者群体最有可能从免疫再挑战中获益。

本研究的成果为临床医生提供了新的思路，即在免疫治疗失效后，重新评估患者的免疫状态和疾病进展时间，以判断其是否符合免疫再挑战的适应症。同时，研究也强调了个体化治疗的重要性，特别是在缺乏明确生物标志物的情况下，ECOG PS评分等临床指标可能成为重要的决策依据。随着对免疫再挑战机制的进一步理解，未来有望开发出更加精准的治疗策略，为晚期NSCLC患者提供更多的治疗选择。