综述：肿瘤免疫微环境对癌症免疫治疗、治疗策略和监测方法的影响

本综述系统探讨了肿瘤免疫微环境（TIME）在癌症进展与治疗中的核心作用，整合了免疫激活与抑制机制、微环境异质性、新型免疫疗法（如CAR-T、ICI）及人工智能辅助监测等前沿内容，为个性化癌症治疗策略提供了多维度视角和转化方向。

　　

1 引言

世界卫生组织报告显示，2022年全球癌症相关死亡约970万例，新发病例近2000万例。肿瘤免疫微环境（TIME）由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞）及非免疫基质成分（如成纤维细胞、内皮细胞）共同构成，通过动态相互作用调控抗肿瘤免疫应答。TIME的免疫抑制特性主要源于调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润以及免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）的上调，这些因素共同促进肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗。

1.1 肿瘤免疫微环境的核心概念

TIME是一个多组分生态系统，包含肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、巨噬细胞、树突状细胞（DC）及细胞外基质（ECM）等。肿瘤通过分泌细胞因子、生长因子和代谢产物（如乳酸）重塑微环境，而宿主免疫细胞通过营养供给和信号传导影响肿瘤进展。免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-35）和缺氧诱导因子（HIF-1α、HIF-2α）在TIME中显著上调，驱动免疫耐受和肿瘤进展。

1.2 细胞外基质的物理屏障作用

ECM通过胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白等成分形成物理屏障，限制T细胞和其他免疫细胞的浸润。ECM刚度通过整合素-FAK-PI3K信号通路调控细胞迁移和粘附，同时影响巨噬细胞极化（M1/M2表型）。MDSC通过趋化因子信号被招募至TIME，进一步增强免疫抑制。

1.3 缺氧与代谢重编程

肿瘤高速代谢导致缺氧环境，触发Warburg效应（即有氧糖酵解）。乳酸、CO₂等酸性代谢物积累形成pH<7.2的酸性微环境，抑制淋巴细胞活性和细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌，同时促进M2型巨噬极化和DC功能受损。

1.4 异常肿瘤血管系统

肿瘤血管结构紊乱且渗漏，导致血流不均和间质高压，阻碍药物输送和T细胞浸润。血管生成因子（如VEGF）通过促进血管新生支持肿瘤生长，同时协助免疫逃逸。

1.5 酸性微环境与免疫调节

酸性环境（pH 6.7–7.1）直接抑制T细胞增殖、细胞毒分子（穿孔素、颗粒酶）分泌及DC成熟。临床前研究表明，酸性TIME促进乳腺癌和结直肠癌的局部侵袭和转移。

1.6 免疫抑制性细胞因子的作用

IL-10、IL-35和TGF-β等细胞因子通过抑制T细胞激活、促进Treg分化和降低抗原呈递功能，维持免疫耐受。肿瘤细胞利用β-catenin、STAT3、PI3K/PTEN/AKT/mTOR等致癌信号通路上调PD-L1表达，进一步抑制T细胞功能。

2 免疫系统的关键参与者：激活与抑制机制

TIME中的免疫细胞具有双重角色：效应T细胞、NK细胞、M1巨噬细胞和DC发挥抗肿瘤作用，而Treg、MDSC、M2巨噬细胞和N2中性粒细胞促进免疫抑制。肿瘤通过应激响应基因（如HIF-1α、STAT3）抵抗免疫攻击，并招募抑制性细胞建立耐受性微环境。

3 TIME中的免疫激活特征

免疫原性细胞死亡（ICD）是化疗、放疗或靶向治疗诱导的一种细胞死亡形式，伴随损伤相关分子模式（DAMP）释放（如钙网蛋白、ATP、HMGB1），激活DC和T细胞应答。研究表明，ICD诱导剂（如Crizotinib）联合化疗可增强T细胞浸润和PD-1/PD-L1表达，提高免疫治疗响应率。

3.1 先天免疫细胞的招募与激活

巨噬细胞和中性粒细胞在TIME中表现可塑性：M1巨噬和N1中性粒细胞分泌促炎因子（如TNF-α、IL-12）激活抗肿瘤免疫，而M2巨噬和N2中性粒细胞通过VEGF、精氨酸酶-1等促进血管生成和免疫抑制。TGF-β信号驱动N2极化，而I型干扰素可逆转这一过程。

3.2 免疫检查点激活的调控

PD-1/PD-L1和CTLA-4通路在生理状态下维持免疫平衡，但肿瘤通过持续高表达这些检查点分子导致T细胞耗竭。免疫检查点抑制剂（ICI）如抗PD-1（Nivolumab）、抗CTLA-4（Ipilimumab）和抗LAG-3（Relatlimab）可恢复T细胞功能，但其疗效受TIME中T细胞浸润密度和三级淋巴结构影响。

4 TIME中的免疫抑制机制

肿瘤通过下调MHC分子表达、掩盖抗原及招募Treg/MDSC实现免疫逃逸。物理屏障（如ECM纤维化）、CAF分泌的细胞因子（如TGFα、PDGF）及间质高压共同限制免疫细胞浸润和药物渗透。

4.1 免疫抑制微环境的重编程

Treg通过表达FOXP3、CD25及免疫检查点分子（CTLA-4、LAG-3）抑制T细胞应答，并利用CD39/CD73通路将ATP转化为免疫抑制性腺苷。MDSC通过精氨酸酶-1、NO和ROS直接抑制T细胞功能，同时促进Treg扩增。

4.2 免疫检查点抑制的调控

肿瘤利用PD-L1上调和代谢重编程（如缺氧驱动PD-L1表达）增强免疫抑制。双重检查点阻断（如PD-1+LAG-3）或ICI联合CSF-1R抑制剂（靶向TAM）可克服治疗抵抗。

5 免疫治疗策略：激活宿主免疫系统

5.1 单克隆抗体

mAb通过靶向肿瘤抗原（如CHI3L1）介导ADCC、CDC和ADCP等效应机制，其中全人源化抗体可降低免疫原性并提高靶向性。

5.2 免疫检查点抑制剂

ICI通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4信号解除T细胞抑制，在黑色素瘤、肝癌等领域显示持久应答。联合治疗（如Ipilimumab+Nivolumab+Sorafenib）可进一步提升疗效。

5.3 双特异性T细胞衔接器

BiTE（如Blinatumomab）通过CD3×TAA双靶向激活T细胞，但可能引发细胞因子释放综合征（CRS）且半衰期较短。

5.4 CAR T细胞疗法

CAR T通过scFv靶向肿瘤抗原（如CD19、BCMA），独立于MHC激活T细胞，在血液肿瘤中实现高缓解率，但实体瘤应用受限於抗原异质性、T细胞浸润不足和TIME免疫抑制。

5.5 癌症疫苗

疫苗平台包括DC疫苗、肽疫苗、病毒样颗粒疫苗和核酸疫苗（DNA/mRNA），通过靶向肿瘤相关抗原（如HPV E6/E7）激活特异性T细胞应答。研究表明，疫苗联合ICI可增强免疫记忆和临床响应。

6 AI在TIME监测与治疗中的整合

人工智能通过分析影像学（PET/CT、MRI）、分子数据（ctDNA、生物标志物）和组织切片（IHC、多光谱成像）实现TIME分型（“ inflamed”、“excluded”、“desert”），预测治疗响应并指导个性化治疗。AI模型（如PERCEPTION、CHIEF）通过单细胞转录组和临床数据优化治疗策略，但面临数据偏差、隐私问题和算法泛化性等挑战。

7 讨论与未来方向

TIME的异质性和动态适应性是免疫治疗抵抗的主要根源。联合治疗（如化疗+免疫治疗、双特异性CAR-T）和AI辅助监控可克服抗原逃逸和T细胞耗竭。未来研究需聚焦TIME机制解析、新型靶点开发（如TanCAR）、多组学数据整合及临床转化，以推动精准肿瘤免疫治疗的发展。