基于隐马尔可夫模型揭示MELAS患者全脑网络的动态重构与状态转换机制及其临床意义

本刊推荐：本研究运用隐马尔可夫模型（HMM）分析线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）患者的静息态功能磁共振（rs-fMRI）数据，首次系统揭示急性期患者全脑网络动态重构特征：默认模式网络（DMN）与视觉网络（VN）关键区域活动异常，状态转换频率显著增加（p<0.001），且乳酸脱氢酶（LDH）水平与状态8持续时间正相关（r=0.693），为解析卒中样发作（SLEs）的神经机制提供了新视角。

　　

研究背景

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）是一种罕见的母系遗传性疾病，主要由MT-TL1基因的m.3243A>G突变引起。卒中样发作（SLEs）作为其典型临床事件，表现为癫痫、头痛、皮质盲等多种神经功能障碍，但其神经网络机制尚未明确。传统滑动窗口分析法（SWA）在捕捉脑网络动态特性时存在时间尺度依赖性强、忽略瞬时波动等局限。隐马尔可夫模型（HMM）作为一种无预设时间窗的概率模型，能直接从数据中推断全脑活动的准静态状态，为研究脑网络动态重构提供了新工具。

研究方法

研究纳入2019–2024年前瞻性队列中36例急性期MELAS患者（MELAS-acute组）和30名健康对照（HC组），均携带m.3243A>G突变。通过3.0T磁共振采集rs-fMRI数据，经DPABI和SPM12预处理后，基于AAL图谱提取90个脑区时间序列。采用HMM分析 concatenated 时间课程，通过最小自由能和状态占比中位数确定最优状态数K=12。量化各状态时间特征：占比（FO）、平均持续时间（LT）、转换频率（SF）及转换概率（TP），并利用Neurosynth解码状态功能。采用Louvain算法检测状态转换的模块化社区结构。

研究结果

状态特征与功能解码：12个HMM状态均对应独特脑激活模式与协方差矩阵。Neurosynth解码显示，状态1与认知、视觉功能相关；状态2关联运动与语言；状态5主要对应默认模式网络（DMN）；状态6、9涉及视觉与体感处理；状态8与运动、执行功能相关。

时间动力学异常：与HC组相比，MELAS组在状态5（DMN相关）和状态6（视觉-体感相关）的FO与LT显著降低（p<0.001），而状态2、3、4、7、8、9、10、11的FO显著增加（p<0.05）。状态转换频率显著升高（p<0.001），表明脑网络稳定性受损。

转换模块特异性：社区检测识别出三组转换模块：MELAS相关模块（红色，含状态3、8）、HC相关模块（蓝色，含状态5、6）及共享模块（绿色）。MELAS模块在DMN和视觉网络（VN）关键区域（如后扣带回、视觉皮层）呈现活动减低，而HC模块在DMN区域活动增强。

临床相关性：血清乳酸脱氢酶（LDH）水平与状态8的LT呈正相关（r=0.693, p=0.023），提示代谢障碍与网络状态持续异常直接关联。未发现其他临床指标（如血清乳酸、CK、SLE发作间隔）与状态参数的显著相关性。

讨论

本研究通过HMM揭示了MELAS急性期全脑网络的动态重构规律：患者更频繁滞留于涉及感觉运动与执行功能的异常状态（如状态8），而减少进入DMN主导的整合状态（状态5）。这种“僵化”的转换模式与既往SWA研究结论一致，但HMM进一步捕捉到毫秒级状态波动，更精准反映 mitochondrial 能量衰竭导致的网络失稳。DMN与VN活动减低可能解释患者认知缺损与皮质盲的病理基础。LDH与状态8持续时间的相关性首次将代谢指标与网络动力学直接关联，为SLEs的预警提供了潜在生物标志物。

研究局限与展望

样本量较小可能影响统计效能，且HMM状态数K需预先设定而非数据驱动。未来需扩大样本并开展纵向研究，验证HMM参数对SLEs的预测价值，并探索干预手段对网络动态的调节作用。

结论

HMM模型能有效刻画MELAS患者全脑网络的动态异常，其特征性状态转换模式、模块化重组及LDH相关性与临床表型紧密关联，为阐明SLEs的神经机制及开发新型评估策略提供了重要依据。