ZDHHC5作为肺腺癌棕榈酰化相关预后模型的核心调控因子：泛癌分析与实验验证的启示

本综述系统探讨了蛋白质S-棕榈酰化在肺腺癌（LUAD）中的预后价值及肿瘤微环境调控机制。研究通过构建基于ZDHHC5等基因的预后模型，结合多组学分析与功能实验，揭示其通过PI3K/AKT通路促进肿瘤进展的机制，为LUAD的个体化治疗提供新靶点。

　　

背景

肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，具有高侵袭性和不良预后的特征，对全球医疗系统造成重大负担。尽管免疫疗法和靶向治疗取得进展，但由于肿瘤异质性和治疗耐药性，LUAD患者的总体生存率仍不理想。蛋白质S-棕榈酰化作为一种可逆的翻译后修饰，在肿瘤进展中发挥重要作用，但其对LUAD预后和肿瘤微环境特征的影响尚不明确。

方法

研究从公共数据库收集LUAD患者的临床和mRNA数据，通过共识聚类方法构建棕榈酰化相关基因簇。采用单因素Cox回归和LASSO回归分析建立预后模型，并通过SHAP分析评估各基因贡献度。利用CIBERSORT和ssGSEA进行免疫细胞浸润分析，通过TIMER2.0和TISIDB数据库分析免疫检查点基因和免疫调节剂的关联。通过体外和体内实验验证关键基因ZDHHC5在LUAD中的功能，包括细胞增殖、迁移、侵袭实验以及裸鼠移植瘤模型。

结果

聚类分析将患者分为A、B两组，B组表现出更好的预后。A组具有更高的TP53突变频率，两组间存在显著的免疫细胞浸润差异。基于五个关键基因（ZDHHC5、ZDHHC12、ZDHHC21、LYPLA1和PPT2）的预后风险模型显示，高风险组和低风险组之间存在显著的生存差异。免疫浸润分析显示风险组间免疫细胞谱系和功能活性存在差异。药物敏感性分析表明不同风险分层患者对化疗药物的反应存在差异。

泛癌分析显示ZDHHC5在包括LUAD在内的多种癌症中表达上调。实验结果表明，ZDHHC5可能通过PI3K/AKT通路在体内和体外促进LUAD细胞增殖和转移。Western blot分析显示ZDHHC5敲低显著降低AKT和PI3K的磷酸化水平。动物实验证实ZDHHC5敲低可显著抑制肿瘤生长，降低Ki67表达。

讨论

本研究开发的棕榈酰化相关基因预后模型在免疫微环境和预后分层方面表现出显著优势。低风险组富含记忆静止肥大细胞、B细胞和浆细胞，伴随B细胞活化和II型干扰素反应增强。高风险组则富含静止NK细胞和M0/M1型巨噬细胞，并高表达MHC-I分子。

ZDHHC5作为模型中的关键基因，在不同癌症类型中表现出多样化的功能。在胶质瘤和胰腺癌中，ZDHHC5通过调节癌基因和抑癌基因促进肿瘤发生发展。而在肾透明细胞癌（KIRC）中，高ZDHHC5表达与较好预后相关，可能通过改善肿瘤微环境和调节脂肪酸代谢发挥作用。

研究表明ZDHHC5表达与多种癌症中的免疫细胞浸润显著相关，特别是与巨噬细胞和中性粒细胞浸润呈正相关。在胸腺瘤（THYM）中，ZDHHC5表达与CD4⁺和CD8⁺ T细胞呈负相关。ZDHHC5还与免疫检查点基因表达相关，在大多数肿瘤类型中与免疫检查点基因呈正相关。

结论

基于棕榈酰化相关基因的预后模型为LUAD生存预测和个性化治疗策略制定提供了有价值工具。ZDHHC5作为棕榈酰化相关关键基因，展现出作为LUAD及其他癌症治疗靶点和预后标志物的潜力。研究结果不仅提高了诊断标志物的准确性，还为靶向治疗提供了理论基础，为LUAD的精准治疗提供了新方向。