组织驻留记忆CD8+T细胞通过CCL-CCR通路增强MASLD合并正常ALT的CHB患者HBV DNA清除

本研究通过回顾性临床分析和单细胞测序技术，首次揭示代谢相关脂肪性肝病（MASLD）可促进慢性乙型肝炎（CHB）患者HBV DNA清除。关键机制在于MASLD微环境中单核细胞-THBS1（Monocyte-THBS1）激活CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM-CD69），通过CCL3/4/5-CCR1/5轴增强免疫细胞招募，为CHB临床治愈提供新靶点。

　　

背景

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球重大健康挑战，尤其在丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常的患者中管理难度较大。随着代谢相关脂肪性肝病（MASLD）在慢性乙型肝炎（CHB）人群中的患病率持续上升，这种共病状态为临床管理带来新的复杂性。既往研究关于MASLD对CHB患者HBV DNA清除的影响存在争议，其潜在免疫学机制尚未明确。

材料与方法

研究回顾性纳入403例在温州医科大学附属第一医院行肝活检且ALT≤40 U/L的CHB患者，其中177例符合2023年多学会共识的MASLD诊断标准。所有患者接受核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗并完成至少1年随访。通过单细胞转录组分析整合GEO数据库中GSE192740（4例MASLD）和GSE182159（17例HBV感染）数据集，共116,795个细胞进行免疫微环境解析。采用Seurat包进行质控、标准化和Harmony算法去除批次效应，通过CellChat分析细胞间通讯网络。

结果

临床队列显示MASLD组患者年龄更大、男性居多、体重指数（BMI）更高（24.27±2.64 vs 21.21±2.52），且具有较低乙肝e抗原（HBeAg）阳性率（36.72% vs 49.12%）和HBV DNA水平（4.90±2.14 vs 5.62±2.30）。尽管基线ALT（27.89±7.63 vs 23.09±8.42）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）（28.17±15.19 vs 21.15±15.32）较高，MASLD组1年HBV DNA清除率显著优于非MASLD组（74.58% vs 59.73%）。多因素逻辑回归证实MASLD是清除率的独立预测因子（OR=2.209）。单细胞分析发现MASLD组髓系细胞比例升高，T细胞亚群中CD8⁺效应T细胞（Teff-GZMH）增多而组织驻留记忆T细胞（T_RM-CD69）比例降低。关键发现在于CD8⁺ T_RM-CD69细胞虽数量减少但细胞互作显著增强，特别是通过CCL3-CCR1、CCL4-CCR5和CCL5-CCR3通路。基因表达验证显示CCL3、CCL4、CCL5在MASLD组T细胞中显著高表达。差异基因富集分析提示TNF信号通路和T细胞受体信号通路激活。髓系细胞亚群分析发现单核细胞-THBS1（Monocyte-THBS1）比例升高，其差异基因同样富集于T细胞活化相关通路。

讨论

本研究首次通过临床-单细胞多组学整合分析揭示MASLD促进CHB病毒清除的免疫机制。MASLD创建的代谢性炎症微环境虽然导致肝组织炎症和纤维化程度更重，却意外增强了抗病毒免疫应答。核心机制在于单核细胞-THBS1细胞与CD8⁺ T_RM-CD69细胞的交互作用，通过CCL-CCR趋化因子轴招募并激活免疫细胞。特别值得注意的是，尽管MASLD组T_RM细胞比例较低，但其功能状态高度活跃，这种"质优于量"的特性可能与MASLD特有的损伤相关分子模式（DAMPs）刺激相关，区别于HBV持续抗原刺激导致的T细胞耗竭。该发现为ALT正常且合并MASLD的CHB患者提供了治疗新思路：靶向CCL-CCR通路或可优化免疫治疗策略。

结论

组织驻留记忆CD8⁺T细胞（T_RM-CD69）可能通过单核细胞-THBS1细胞激活CCL-CCR信号轴，增强免疫细胞招募功能，从而促进HBV清除。这一机制为合并MASLD的CHB患者实现更高病毒清除率提供了科学解释，并为开发针对免疫微环境的治疗策略奠定理论基础。