功能性近红外光谱技术作为稳定期精神分裂症认知评估的诊断辅助工具：基于fNIRS-VFT任务的前颞叶血流动力学研究

本研究探讨功能性近红外光谱（fNIRS）在言语流畅性任务（VFT）中监测的前颞叶血流动力学响应与精神分裂症（SCZ）认知缺陷的关联。结果显示双侧颞叶积分值（IV）和48通道β值可作为区分SCZ与健康对照（HC）的生物标志物（AUC分别达0.781和0.762），且与处理速度、社会认知等MATRICS共识认知成套测验（MCCB）维度呈正相关，证实fNIRS作为SCZ客观诊断工具的临床潜力。

　　

引言

认知功能障碍被广泛认为是精神分裂症（SCZ）的核心病理特征，其对功能残疾的贡献显著且对干预措施的反应有限。神经心理学研究一致发现SCZ存在广泛的认知缺陷，包括注意力、处理速度、工作记忆和执行功能等方面的损害。纵向研究表明，认知衰退比精神病症状的出现早近十年。新证据表明，与普通人群相比，精神病谱系障碍患者在特定领域存在加速的认知老化。然而，其潜在的神经生物学机制仍不清楚。

功能性近红外光谱（fNIRS）是一种非侵入性光学神经成像技术，通过红外光吸收变化量化皮质血红蛋白动力学。它在评估前额叶和颞上皮质区域神经元活动方面特别有价值，这些脑区一直与SCZ的神经病理学有关。在言语流畅性任务（VFT）期间，SCZ患者在前颞叶区域（包括多个通道）表现出减弱的血流动力学响应。类似地，临床高风险精神病（CHR）个体和首发SCZ患者在VFT期间也表现出显著的神经激活减少，特别是在双侧额下回、右颞中回和左背外侧前额叶皮层（lDLPFC）。这些发现表明，VFT可作为SCZ相关认知缺陷背后神经处理紊乱的指标。

材料与方法

参与者：45名SCZ患者于2022年2月至2024年9月期间从上海市长宁区精神卫生中心招募。纳入标准包括：年龄18-65岁；符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）对精神分裂症的诊断；阳性与阴性症状量表（PANSS）评分≤60，且阳性项目（妄想、概念混乱、幻觉行为、夸大或怀疑/迫害）得分≤3；临床稳定，入组前连续抗精神病药物治疗且剂量稳定至少6个月；理解实验程序；并提供书面知情同意。排除标准包括：符合DSM-5其他精神障碍诊断；表现出身体或精神不稳定状况。同期通过社区广告招募了性别和年龄匹配的对照组（HC，n=30）。健康对照组经过诊断访谈和评估，以确认无任何个人或家族精神病史。研究获得上海市长宁区精神卫生中心伦理审查委员会批准，所有参与者在入组前均按照《赫尔辛基宣言》提供书面知情同意。

在实验日，SCZ患者使用PANSS评估精神病理学。患者和对照组参与者均完成MATRICS共识认知成套测验（MCCB），以评估7个认知领域：处理速度、注意力/警觉性、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决以及社会认知。为确保评估有效性，所有评估由两名训练有素的精神科医生进行，他们对fNIRS研究结果不知情。

言语流畅性任务：参与者执行标准化的中文版VFT，总时长160秒。每个试验包括：10秒任务前基线期；30秒第一次重复计数期；60秒任务期（分为三个20秒区块）；70秒任务后基线期。在任务期间，参与者被要求使用三个常用字符（“天”、“大”、“白”）生成尽可能多的有效词语，每个字符20秒。记录每个参与者生成的词语短语总数。测试期间，参与者被要求保持睁眼、坐直并尽量减少动作。

fNIRS测量：使用52通道fNIRS系统（ETG-4100，日立医疗公司，日本）记录VFT任务期间的诱发皮质活动。ETG-4100包括17个发射器位置和16个光探测器，以3×11矩阵排列，极间距离3.0厘米。该配置根据国际10-20 EEG系统定位，覆盖前额叶和双侧颞叶皮质。具体地，探测器26对齐眉间，确保fNIRS探头支架的下边缘与眉毛平行并与Fp1-Fp2线重合。每个相邻的发射器-探测器对形成一个测量通道，系统以10 Hz采样率运行。每个发射器传递两种波长的近红外光（695 nm和830 nm），穿透头皮和颅骨与皮质组织相互作用。探测器捕获光学信号，并使用修正的比尔-朗伯定律计算氧合血红蛋白（oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（deoxy-Hb）相对浓度的变化。

VFT数据处理：ETG-4100系统在VFT后自动执行任务后积分分析。在此过程中，任务前基线设置为前30秒间隔的最后10秒，而任务后基线定义为后续70秒间隔的前55秒。有两个关键指标反映fNIRS信号的时间中点：积分值（IV）和质心值（CV）。它们使用5秒移动平均法计算。IV测量整个60秒任务激活阶段血流动力学响应的累积幅度，而CV表示fNIRS信号变化的时间中点，覆盖任务和任务后间隔。根据先前研究，使用转换后的血红蛋白浓度数据而非原始光学强度数据，以保持后处理阶段IV和CV的关系。随后，使用MATLAB R2013b中的NIRS-KIT软件包分析转换后的血红蛋白浓度变化。VFT数据直接从日立ETG4100系统获取。

原始fNIRS数据使用NIRS-KIT包进行预处理。为消除慢时间漂移，应用一阶去趋势程序。接下来，通过基于相关的信号改进方法进行运动校正。随后，应用带通滤波器将数据频率范围限制在0.01–0.08 Hz以去除伪影。最后，进行一般线性回归模型（GLM）分析，以模拟刺激条件下的氧血红蛋白响应，旨在估计β系数作为个体任务相关神经活动的指标。

统计分析：使用SPSS 22.0和R Studio 4.1进行统计分析。连续变量，包括年龄、教育年限、IV、CV和每个通道的β值，经过Shapiro-Wilk检验以确认正态性。正态分布数据以均值±标准差表示，非正态分布数据以中位数和四分位距报告。卡方检验用于分析性别的组间差异。通过单样本分析确定内部通道激活：参数t检验（H₀: β=0）。组间通道激活比较（SCZ vs HC）采用独立t检验。采用前向逐步逻辑回归识别与SCZ诊断相关的潜在特征。使用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估模型性能，计算曲线下面积（AUC）。采用Pearson相关分析探索fNIRS特征与认知表现之间的关联。

结果

人口学和临床特征：组间在年龄、性别和教育程度上无显著差异。与对照组相比，稳定SCZ组在MCCB总分及四个子领域（处理速度、注意力/警觉性、推理和问题解决、社会认知）得分显著较低。

β值比较：检查VFT期间每个通道的激活显示稳定SCZ组和HC组之间存在不同的神经激活。HC组在27个通道（7-9、14、16-21、24-29、31、35-39和46-50）表现出显著的血流动力学激活（β>0，p_FDR<0.05）。相反，稳定SCZ组仅在8个通道（16、27-29、38-39和40-50）显示激活。组间比较发现SCZ患者在前额叶关键区域（通道8、25–26、35–36和47–48）的β值显著降低（p_FDR<0.05）。

VFT表现、IV和CV比较：HC组在有效词语总数方面表现优越。关于IV，前额叶和双侧颞叶在HC和SCZ组之间观察到显著差异，SCZ组得分低于HC组。关于CV，两组在前额叶或双侧颞叶均未发现显著差异。

fNIRS指标对HC和SCZ分类的预测价值：二元逻辑回归分析显示，双侧颞叶区域的IV和通道48的β值是精神分裂症诊断的显著神经生理预测因子。诊断性能评估显示不同的区分能力：双侧颞叶IV的AUC为0.781，通道48β值的AUC为0.762。这些生物标志物的组合使用提供AUC为0.820。使用最佳特征阈值，每组双侧颞叶IV和通道48β值的散点图显示明显分离。

fNIRS特征与认知的相关性：Pearson相关分析显示双侧颞叶IV与多个认知领域呈显著正相关：处理速度、注意力/警觉性、社会认知和MCCB总分。通道48的β值与处理速度呈正相关。

讨论

多年来，脑电图（EEG）、fNIRS和功能磁共振成像（fMRI）一直被用于研究大脑皮层的功能活动。EEG和fNIRS在动态脑活动研究中有几个优于fMRI的优点：便携、成本效益高且时间分辨率更高。EEG具有高时间分辨率，但特别容易受到运动伪影的影响。相比之下，fNIRS具有明显优势，包括对运动伪影的耐受性和用户友好的操作要求。fNIRS是一种最先进的非侵入性脑功能成像技术，可实时检测皮质氧合活动，广泛应用于精神病人群。

VFT任务被认为是fNIRS研究的金标准认知探针，有效 engages 从词汇语义记忆中检索和产生言语材料的能力，并测试执行控制能力，如处理速度、工作记忆、反应抑制和需要认知灵活性的任务。VFT表现激活并关键依赖于上内侧额叶皮层、腹外侧前额叶皮层和前颞叶。VFT表现差一直与精神疾病中的言语和工作记忆以及执行功能和问题解决能力损害相关。许多研究报道了精神疾病患者在fNIRS-VFT任务期间的大脑功能障碍。在SCZ患者中，前额叶皮层和颞上皮层的大脑激活减少。临床高风险精神病个体表现出rSTG的异常大脑激活。关键的是，fNIRS-VFT表现的差异已被用于区分各种精神疾病。本研究使用52通道fNIRS设备调查了稳定SCZ和健康对照组在中文版VFT期间的大脑激活缺陷，并评估了这些大脑激活缺陷作为SCZ临床诊断辅助工具的潜力。

与HC相比，我们的研究显示稳定SCZ患者在MCCB总分和认知子领域（处理速度、注意力/警觉性、推理和问题解决、社会认知）表现较差。这些结果可能反映了SCZ的大脑效率低下。我们的发现与先前研究一致，表明SCZ患者在MCCB领域存在广泛的认知功能障碍。在本研究中，SCZ组显示在mPFC和其他区域（包括rVLPFC、rDLPFC和lDLPFC）的激活值减少相对于对照组。此外，任务相关β值与处理速度呈正相关。我们的结果与先前研究一致，即SCZ患者前额叶静息脑血流和区域葡萄糖代谢减少。TMS/hd-EEG测量结果也表明SCZ前额叶活动和连接的内在缺陷，且这些缺陷 specifically 与认知 impairment 相关。此外，前额叶在调节信息处理速度和工作记忆中起关键作用。DLPFC的低前额叶活动与SCZ的认知缺陷相关，且使用rTMS对DLPFC进行神经调节显示出改善认知功能的潜力。类似结果也在EEG研究中发现。与对照组相比，在慢性SCZ患者的EEG研究中观察到涉及广泛脑区（包括颞下回、颞上回和颞中回、梭状回、额上回以及额中回）的 distinct 功能连接模式。此外，先前研究表明精神分裂症患者在运动皮层和DLPFC表现出 reduced 皮质抑制，这些缺陷 frequently 与症状严重程度相关。

特别地，在SCZ组中VFT期间观察到前额叶和双侧颞叶IV显著减少，而本研究未注意到CV值的显著组间差异。双侧颞叶IV与处理速度、注意力/警觉性、社会认知和MCCB总分呈正相关。在一项全球ENIGMA研究中，所有SCZ阶段 convergent 功能和结构 epicenters 主要位于跨模态区域，包括顶叶、颞叶和额叶。默认模式网络（DMN）的低连接可能反映了内部活动整合受损，从而为SCZ中IV减少提供了潜在机制解释。与先前研究一致，上述结果表明fNIRS可作为评估精神分裂症认知的宝贵临床工具。fNIRS技术已广泛应用于检测各种精神障碍的生物标志物和评估认知损害。例如，在重度抑郁障碍中，言语学习和工作记忆与双侧前颞叶皮质的功能连接呈正相关。在Trail Making Test和Mazes Test期间，SCZ患者相对氧合血红蛋白浓度的平均变化与前额叶激活呈负相关。

IV测量60秒激活阶段的总血流动力学响应，该生物标志物已证明在情绪障碍中的诊断效用，特别是用于区分抑郁亚型。在一项涉及超高精神病风险个体、首发精神病、慢性精神分裂症和健康对照组的研究中，IV是区分各种临床阶段精神病谱系的显著生物标志物，AUC范围从0.511到0.633。在中国临床人群中，颞叶IV用于辅助主要精神疾病的诊断，AUC为0.275，而结合IV和CV后AUC提高至0.923。前两项研究表明IV和CV的组合使用可提高诊断敏感性。在我们的结果中，单独使用双侧颞叶IV区分患者与健康对照组的AUC为0.781（敏感性0.633，特异性0.844）。本研究中稳定SCZ患者未观察到CV显著减少，表明我们的SCZ队列在任务完成后保留了皮质稳态。值得注意的是，任务相关通道48β值在诊断SCZ与HC方面有价值，AUC为0.762（敏感性0.867，特异性0.533）。整合双侧颞叶IV和通道48β值提供AUC为0.820。这可能初步表明使用fNIRS作为SCZ临床诊断辅助工具的高准确性和可靠性。

我们的发现不仅突出了SCZ前颞叶回路 distinct 神经功能特征，而且验证了fNIRS作为一种非侵入性和实用临床工具用于认知评估。然而，所有发现必须谨慎解释，因为本研究有几个局限性。深度学习技术在旨在诊断SCZ的fNIRS研究中已证明 substantial 价值，特别是在涉及有限样本量的研究中。在当前研究中，SCZ组仅包括45个体，需要进一步研究 with 深度学习技术以确认我们的结果。其次，我们仅观察了组间的横断面结果；SCZ认知功能和大脑功能连接的纵向变化仍不完全清楚。第三，潜在的药理学混杂因素 persist，因为患者维持异质性抗精神病治疗方案、疾病阶段，突出了亚组分析的必要性。

结论

总之，我们的发现表明fNIRS可作为认知评估的宝贵临床措施，双侧颞叶IV和通道48β值可用作区分精神分裂症个体的候选生物标志物。