综述：ANCA相关性血管炎中的生物标志物：临床实用性、缺陷及其在结局评估中的作用

本综述深入探讨了ANCA相关性血管炎（AAV）中现有与新兴生物标志物的临床应用与挑战，系统回顾了血清学（ANCA、补体、细胞因子）、细胞（B细胞、T细胞、中性粒细胞）及尿液（sCD163、MCP-1）标志物在疾病表型分型、活动性评估、复发预测和治疗反应监测中的价值与局限，为精准医疗时代下AAV的个体化管理提供了重要参考。

　　

引言

ANCA相关性血管炎（AAV）是一组罕见的自身免疫性疾病，涉及中小血管的免疫介导性损伤，主要包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。其病因尚未完全明确，目前认为是在遗传易感背景下由感染或环境因素触发，导致对中性粒细胞蛋白（如蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO））的免疫耐受丧失。AAV临床表现多样，MPA以肾脏受累为主，GPA和EGPA则以呼吸道肉芽肿性炎症为特征。尽管治疗手段不断进步，但缺乏可靠的非侵入性生物标志物来准确评估疾病活动度、复发风险、治疗反应及终末器官损伤，仍是临床管理中的主要挑战。

血清生物标志物

ANCA

ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）是AAV的核心血清标志物，主要靶点为PR3和MPO。高特异性免疫测定法已成为首选检测方法，而间接免疫荧光（IIF）多用于筛查或疑似病例的补充检测。PR3-ANCA多与耳鼻喉及下呼吸道肉芽肿性炎症相关，MPO-ANCA则更常见于间质性肺病（ILD）和鼻息肉病。ANCA在诊断中具有高度敏感性和特异性，但其在疾病监测和复发预测中的价值存在争议。研究表明，PR3-ANCA阳性患者复发风险较高，滴度持续升高或再现可能与一年内复发相关，但并非所有滴度升高者均会复发，且缺乏统一的临界值，因此尚不能作为调整治疗的独立依据。

其他自身抗体

除ANCA外，其他自身抗体如抗纤溶酶原（anti-PLG）、抗溶酶体相关膜蛋白2（anti-LAMP2）、抗膜突蛋白（anti-moesin）和抗pentraxin 3（anti-PTX3）也在部分AAV患者中检出。这些抗体与疾病表型及复杂发病机制相关，例如anti-PLG与更严重的肾脏病变相关，anti-LAMP2行为类似ANCA，治疗后可下降、复发时再升高，但其临床意义仍需进一步研究。

补体系统

传统认为AAV是“少免疫”性疾病，但近年研究发现补体替代途径在发病中起关键作用。C5a是ANCA介导损伤的核心介质，血清C3a、C5a、因子B水平在活动期升高，低C3水平则提示更差的肾脏及总体生存率。补体成分如尿Bb、C3a、C5a与肾脏组织学损伤相关，而血清C4高水平是MPA患者终末期肾病的独立风险因素。针对C5a受体（C5aR）的抑制剂avacopan已在临床试验中显示疗效，为AAV治疗带来新方向。

其他血清标志物

传统炎症标志物如血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）缺乏特异性，无法可靠区分活动与缓解。较有前景的新标志物包括钙卫蛋白（calprotectin）、基质金属蛋白酶3（MMP-3）、CXCL13、IL-6、IL-8等，它们与疾病活动度及复发风险相关。血清内otrophin（胶原VI片段）与肾功能及肾纤维化程度密切相关，CCL2（MCP-1）和CXCL13则与MPA相关ILD的肺纤维化评分相关，有望成为非侵入性评估器官损伤的替代指标。

细胞生物标志物

B细胞

B细胞在AAV发病中居核心地位，产生致病性ANCA，激活中性粒细胞导致血管损伤。利妥昔单抗（抗CD20抗体）通过清除B细胞发挥治疗作用，但B细胞重建与复发的关系不一致，部分研究显示B细胞再现与复发相关，而其他研究未证实此关联。调节性B细胞（如CD5+、CD24^hiCD38^hi亚群）在活动期减少，治疗缓解后上升，可能参与维持长期 remission。CD27⁺CD38^hi B细胞频率≥2.9%与GPA较高复发风险相关，或可作为预测指标。

T细胞

AAV中T细胞稳态偏向记忆和促炎亚群，如Th17和CD4⁺CD28^neg细胞，它们通过分泌细胞因子（如IL-17、TNFα、IFNγ）参与内皮损伤和肉芽肿形成。调节性T细胞（Treg）在活动期数量和功能下降，与炎症状态和复发率相关。Th1反应在GPA肉芽肿性炎症中主导，Th2模式则与MPA的ILD及EGPA的嗜酸性炎症相关，但T细胞作为外周血标志物的可靠性仍需大样本研究验证。

中性粒细胞

中性粒细胞通过释放微粒（NMPs）和胞外诱捕网（NETs）在AAV发病中起关键作用。NMPs表达C3a、C5a及组织因子（TF），与疾病活动度（BVAS）相关；NETs在肾脏坏死灶、血栓和新月体中沉积，参与血管损伤。淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）表达升高及semaphorin 4D（SEMA4D）血清水平上升也与疾病活动相关，但临床适用性待进一步确认。

其他细胞类型

循环内皮细胞和内皮微粒与内皮损伤相关，但缺乏特异性。粒细胞/颗粒性指数及中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）与疾病严重度、感染风险和复发相关，但非AAV特异性。

尿液生物标志物

可溶性CD163（sCD163）

sCD163由M2巨噬细胞活化后释放，尿sCD163是活动性ANCA肾小球肾炎的敏感（69-88%）和特异（≥96%）标志物，cut-off值250-300 ng/mmol肌酐可区分活动与缓解，20 ng/mmol绝对升高或20%相对升高预示复发，且与肾活检中的组织学特征相关。联合sCD25可进一步提高诊断性能。

单核细胞趋化蛋白1（MCP-1/CCL2）

尿MCP-1在活动性肾血管炎中升高，cut-off >0.53 ng/ml区分活动与缓解的敏感性100%、特异性75%，治疗后可下降，与肾小球巨噬细胞浸润及BVAS相关。与sCD163联用可提高对细微肾复发的识别能力。

其他尿液标志物

蛋白尿和血尿是常规评估指标，持续存在预示较差肾脏结局。补体活化产物（尿Bb、C3a、C5a、sC5b-9）在活动期升高，Bb与新月体比例相关，Ba预测肾复发的cut-off为12.53 ng/mg肌酐。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、表皮生长因子（EGF）、内otrophin（ETP）、serpinA3、activin A、gremlin等与肾脏炎症、纤维化或预后相关。尿T细胞（CD3⁺、Treg、Th17）及线粒体DNA（mtDNA）水平也有潜力作为活动或预后指标。代谢组学研究发现肌醇:柠檬酸比值在活动期升高，而柠檬酸和异柠檬酸水平下降。尿液细胞外囊泡（EV）中的microRNAs（如miR-30a-5p、miR-182-5p）和蛋白质组学分析提示肌动蛋白细胞骨架组织可能参与发病。

未来方向与挑战

当前多数生物标志物仍缺乏独立队列和前瞻性研究验证，尚未形成可全面评估疾病活动、损伤和预后的面板。尿sCD163和MCP-1是最有希望应用于临床的标志物，需建立标准化检测和cut-off值。多组学技术（蛋白质组学、转录组学、代谢组学）和生物光谱学为无创评估肾组织活性提供了新途径。机器学习模型有助于AAV亚分类和预后预测，推动精准医疗发展。未来需开发整合多类型标志物的预测工具，以优化个体化治疗决策。