综述：邻苯二甲酸盐暴露对妊娠期糖尿病的影响：一项系统性综述

本综述系统评估了孕期邻苯二甲酸盐（Phthalates）暴露与妊娠期糖尿病（GDM）的关联，指出尿液中多种邻苯二甲酸酯代谢物（如MEP、MBP、DEHP等）可作为非侵入性生物标志物，通过干扰胰岛素信号通路（如PPARγ激活）和表观遗传调控（如miRNA表达）增加GDM风险，为环境健康政策制定提供了循证依据。

　　

1 Introduction

内分泌干扰化学物（EDCs）是一类外源性化合物，能够干扰激素系统的正常功能，通过模拟、阻断或扰乱内源性激素信号，影响体内稳态、发育、生殖和代谢过程。邻苯二甲酸盐作为EDCs中最广泛研究的类别之一，是邻苯二甲酸的合成二酯，主要作为增塑剂用于聚氯乙烯（PVC）和其他聚合物中，以增加材料柔韧性。根据分子量差异，邻苯二甲酸盐可分为高分子量（HMW）和低分子量（LMW）两类：HMW如邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）、邻苯二甲酸丁苄酯（BBzP）和邻苯二甲酸二异壬酯（DINP），常见于医疗器械、地板、食品包装和汽车产品；LMW如邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、邻苯二甲酸二甲酯（DMP）和邻苯二甲酸二丁酯（DBP），广泛用于香水、乳液和化妆品等个人护理产品。

人类主要通过吸入、摄入和皮肤吸收途径暴露于邻苯二甲酸盐，其中饮食摄入是重要来源，尤其是通过塑料容器或薄膜包装的食品和饮料。此外，个人护理品、室内灰尘以及医疗设备（如含DEHP的输液袋和导管）也是暴露途径。孕期女性作为敏感人群，邻苯二甲酸盐可穿过胎盘屏障，扰乱母胎代谢信号传递。

妊娠期糖尿病（GDM）定义为妊娠期间首次出现的葡萄糖不耐受现象，对母婴健康构成显著风险，包括妊娠期高血压疾病（HDP）、母亲未来罹患2型糖尿病风险增加，以及胎儿 macrosomia、肥胖或代谢功能障碍。GDM可分为GDMA1（仅通过饮食控制）和GDMA2（需药物干预），两者均需早期诊断和严格监测。除传统风险因素（如年龄、肥胖和家族史）外，环境暴露特别是EDCs（如邻苯二甲酸盐）日益被认为是GDM的相关诱因。研究表明，约50%的GDM患者易受生活方式应激源（包括EDCs）影响，而邻苯二甲酸盐可通过干扰葡萄糖和脂质代谢、胰腺β细胞功能和胰岛素敏感性，激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs），进而影响胰岛素抵抗。

尽管已有大量研究探讨邻苯二甲酸盐暴露与GDM的关联，但缺乏对不同地理、社会经济和临床背景证据的系统整合，且既往研究较少考虑特定代谢物测量和区域差异。本研究旨在通过聚焦生物标志物研究，分析不同人群中GDM患者邻苯二甲酸盐浓度的证据，评估暴露与GDM关联的一致性和方向性，为环境生殖流行病学领域提供深入见解。

2 Methods

本系统评价遵循预先注册的方案（PROSPERO ID CRD420251023656），基于PRISMA 2020指南实施。检索数据库包括PubMed、Embase、Scopus和Science Direct，时间从建库至2025年4月5日，使用检索词：((Phthalate) OR (Phthalates) OR (Phthalate esters) OR (Phthalate metabolites)) AND ((Gestational Diabetes Mellitus) OR (Gestational Diabetes)) AND (Urine) AND (Human)。纳入标准为比较GDM患者与非糖尿病患者尿液中邻苯二甲酸盐浓度的原始研究（病例对照、横断面和队列研究），排除动物模型、细胞实验、非比较性研究及其他EDCs（如重金属、双酚类）研究。数据筛选采用Rayyan工具，偏倚风险使用New Castle Ottawa Scale评估。

3 Results

共检索到748篇记录，经去重和筛选后，最终纳入13项研究（2015-2025年发表）。研究地点包括美国（6项）、加拿大（2项）、中国（4项）和墨西哥（1项），检测方法涉及高效液相色谱（HPLC）、气相色谱质谱联用（GC-MS）、液相色谱质谱联用（LC-MS）和超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS）。

所有研究均显示GDM患者尿液中邻苯二甲酸盐浓度显著升高，主要代谢物包括次级代谢物单乙基邻苯二甲酸盐（MEP）、单丁基邻苯二甲酸盐（MBP）、单异丁基邻苯二甲酸盐（MIBP）、单苄基邻苯二甲酸盐（MBZP），以及初级代谢物DEHP。通过热图比较（浓度转换为μg/L并取log₁₀ scale），6项研究显示MEP升高，6项显示MBP升高，2项显示MIBP和MBZP升高，5项显示DEHP升高。

妊娠结局分析表明，主要代谢功能障碍为葡萄糖耐量受损（表现为空腹和餐后血糖升高），次要结局包括肥胖、妊娠期体重增加和HDP。偏倚风险评估显示13项队列研究中1项存在高风险。

额外发现提示其他EDCs（如重金属、阻燃剂、双酚类和全氟烷基酸）也与GDM相关，且一项研究发现邻苯二甲酸盐升高与血清中miR-9-5p、miR-16-5p、miR-29-3p和miR-330-3p过表达有关。

4 Discussion

本综述揭示了GDM患者与非患者间邻苯二甲酸盐代谢物类型和浓度的显著差异，强调其作为EDCs通过干扰代谢和激素调节在GDM中的作用机制。邻苯二甲酸盐可结合核受体（如PPARγ），破坏脂肪生成、脂质代谢和胰岛素敏感性，尤其在妊娠中晚期胰岛素抵抗自然增加阶段加剧葡萄糖摄取障碍。

胎盘作为母胎代谢交换介质，对环境毒物高度敏感：邻苯二甲酸盐暴露可导致胎盘炎症、氧化应激和基因表达改变，均与葡萄糖代谢受损相关。表观遗传修饰（如DNA甲基化或miRNA调控）也可能影响母亲血糖控制和胎儿代谢编程。动物实验进一步支持DEHP和DBP暴露可损害后代葡萄糖耐量和β细胞功能。

暴露模式的社会环境决定因素（如饮食、个人护理品使用和职业暴露）可能导致健康差异。区域分析显示，美国、加拿大等高收入国家（HICs）与中国、墨西哥等中等收入国家（MICs）在邻苯二甲酸盐谱和浓度水平上存在显著差异，反映工业使用、消费品法规和生活方式因素的不同。

共暴露于其他毒物（如双酚类、重金属、全氟烷基酸和阻燃剂）可能通过叠加或协同效应加剧氧化应激和代谢紊乱，凸显复合暴露评估在环境健康风险评价中的重要性。

5 Conclusion

GDM作为一种短暂性高血糖状态，与妊娠并发症（如高血压、macrosomia、早产和死产）密切相关。本系统评价证实孕期邻苯二甲酸盐暴露与GDM风险存在关联，尿液中多种代谢物可作为预测生物标志物。这些增塑剂通过促进胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损，在GDM发病中发挥重要作用，且与孕前BMI升高及不良妊娠结局（如HDP和剖宫产）相关。结合EDCs相关ExomiRs检测，有望实现GDM早期识别和风险分层。

然而，由于现有研究数量有限，邻苯二甲酸盐的真实影响仍需进一步探讨。未来需更大样本和纵向设计的研究，以强化尿液邻苯二甲酸盐作为非侵入性早期预测工具的应用价值。

6 Limitations of the study

本研究存在若干限制：首先，研究设计可能导致选择偏倚；其次，纳入研究数量较少限制了亚组分析能力；此外，未区分GDMA1与GDMA2患者（可能存在机制差异）以及早发与晚发GDM；最后，孕期饮食和生活方式改变可能影响尿液邻苯二甲酸盐浓度，需在后续研究中加以控制。尽管存在异质性，各研究均一致提示邻苯二甲酸盐对G患者的影响，支持其临床转化潜力。