基于动态与静态18F-FDG PET/CT影像组学模型预测肺癌淋巴结转移的诊断价值研究

本综述深入探讨了基于动态（dPET）与静态（sPET）18F-FDG PET/CT的影像组学特征联合动态定量参数Ki在肺癌淋巴结（LN）鉴别诊断中的预测价值。研究通过机器学习模型（随机森林、支持向量机、逻辑回归）和定量模型构建复合预测模型，结果显示复合模型（AUC训练组0.844，测试组0.835）具有最优诊断效能和临床净效益，为肺癌精准N分期提供了可靠的影像学工具。

　　

背景

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，精准的N分期对个体化治疗和预后评估至关重要。患者若诊断为N3期不仅会失去手术机会，5年生存率更会降至6%。因此，提高肺癌N分期的准确性是当前临床关注的重点。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）是肺癌分期的常用手段，但其半定量代谢参数标准摄取值（SUV_max）易受多种因素影响，特异性较低，尤其在合并感染性肺部疾病（如结核、肉芽肿性炎症）时，特异性会进一步下降约16%–25%。

动态PET（dPET）通过持续采集一段时间内的影像数据，可提取完全定量的代谢参数（如K_i），能更准确地表征FDG的不同代谢阶段，从而反映疾病的病理生理机制。近年来，dPET在肿瘤诊断和治疗中的临床应用已成为研究热点。既往研究已证实dPET在肺癌的鉴别诊断、N分期和表皮生长因子受体（EGFR）状态预测方面具有良好价值，尤其是K_i能显著提高特异性。研究表明，以K_i截断值0.022 ml g^?1 min^?1诊断FDG高摄取淋巴结（LN）时，特异性高达0.918，远优于SUV_max的0.388。验证研究还发现，SUV_max与K_i联合使用时，诊断效能可进一步提高。因此，动态代谢参数有望可靠地指示肺癌N分期。

目前尚无研究报道基于dPET的影像组学特征对肺癌N分期的预测价值。本研究旨在探讨基于dPET和FDG PET/CT图像的影像组学模型、定量模型及联合模型对肺癌FDG高摄取LN鉴别诊断的预测价值。

材料与方法

患者

本研究经X医院伦理委员会批准（KYLH2022-1），所有患者在行dPET和FDG PET/CT检查前均签署知情同意书。

回顾性分析了2021年5月至2024年12月期间接受dPET（胸部，65分钟）和静态FDG PET/CT（sPET/CT）（全身，10–20分钟）检查的323例患者。所有患者胸部CT扫描均发现肺结节或肿块，且在行dPET+sPET/CT扫描前未接受抗感染或抗肿瘤治疗。其中261例患者经穿刺和/或手术病理证实为肺癌。

最终从74例病理确诊的肺癌患者中收集了279个FDG高摄取LN。在sPET/CT扫描中，纵隔或肺门区LN若FDG摄取高于纵隔血池则被视为FDG高摄取LN。所有LN均经病理证实，并根据其分布和大小与病理结果进行一对一对应后纳入。根据国际肺癌研究协会（IASLC）的LN图谱记录LN位置。dPET+sPET/CT扫描与获取病理结果的时间间隔小于2周。

收集了FDG高摄取LN的dPET+sPET/CT扫描特征和临床特征。影像特征包括原发灶部位、原发灶SUV_max、LN分区、LN短径和长径、LN-SUV_max和LN-K_i。临床特征包括性别、年龄、原发肺癌病理类型和LN病理。

根据病理结果，279个FDG高摄取LN中，161个（57.71%）为转移性，118个（42.29%）为非转移性。将所有参与者按7:3的比例随机分为训练组（n = 196）和测试组（n = 83）。

dPET和sPET/CT数据采集与图像重建

使用Discovery MI PET/CT（GE Healthcare）进行dPET和sPET/CT扫描。基于双组织不可逆房室模型获得动态K_i图像和定量代谢值，该模型假设¹⁸F-FDG单向摄取（即k₄ = 0）并在组织中不可逆滞留为¹⁸F-FDG-6-PO。从升主动脉提取图像衍生输入函数（IDIF），由两位经验丰富的核医学医师使用ITK-snap软件（4.9版）在K_i图像上显示每个LN的三维感兴趣体积（VOI）并计算定量值。

两位医师独立阅片，根据穿刺和/或病理结果中LN的分布，按照一对一对应原则在5-mm CT图像上测量LN长径和短径，并在sPET/CT扫描上记录LN部位和LN-SUV_max。

病理评估

诊断基于显微镜下形态和免疫组化结果，由两位经验丰富的病理医师独立完成。

影像组学特征提取

将所有患者的2.79-mm PET、3.75-mm胸部CT和2.79-mm K_i图像以DICOM格式导出，并导入影像组学版本的uAI Research Portal（3.0.1版）进行勾画和特征提取。由一名初级医师在 blinded 状态下使用软件标注工具在PET（SUV阈值40%）、CT和K_i图像上逐层手动勾画VOI，结果由另一名高级医师审核。

特征提取前，所有分割VOI中的图像体素分布均通过均值归一化进行标准化。共从CT、PET和K_i图像中提取了4,362个影像组学特征（CT、PET、K_i各1,454个），包括一阶统计和形状特征、灰度共生矩阵（GLCM）特征、灰度游程矩阵（GLRLM）特征、灰度区域大小矩阵（GLSZM）特征、邻域灰度差矩阵（NGTDM）特征和灰度依赖矩阵（GLDM）特征。使用五种滤波器获取高级特征：原始、高斯拉普拉斯（LoG）、均值、盒均值和加性高斯噪声。

影像组学特征筛选与建模

提取的影像组学特征经过Z-score归一化以消除指标量纲差异。随后，在训练集上对符合正态分布的特征使用Student t检验，对非正态分布特征使用Mann–Whitney U检验进行初步筛选。 among these features, 计算每个特征-标签对之间的Pearson相关系数，筛选出|r| > 0.6的特征。采用LASSO（最小绝对收缩和选择算子）逻辑回归选择影像组学特征并计算影像组学评分（Rad-score），并通过10折交叉验证进行迭代验证。根据图像影像组学特征构建了三种机器学习模型：支持向量机（SVM）、随机森林（RF）分类器和逻辑回归（LR）模型。

机器学习建模、定量建模与复合模型构建及评估

定量模型构建首先对SUV_max和K_i进行单因素逻辑回归分析，将相关特征进一步纳入多因素逻辑回归以确定风险预测因子。PET/CT+K_i机器学习模型通过比较三种机器学习模型（RF、SVM、LR）的效能，选择整体预测效能最佳的模型获得。复合模型通过将PET/CT+K_i最佳机器学习模型和定量模型的预测值进行权重平均后，应用逻辑回归分析获得PET/CT+K_i+定量复合模型。

统计分析

使用R统计软件包（4.1.1版）和Python编程语言（3.7版）进行统计分析和模型构建。组间比较采用Wilcoxon秩和检验或独立样本t检验。采用单因素和LASSO逻辑回归确定显著风险预测因子和影像组学特征以及校准曲线。使用受试者工作特征（ROC）曲线、曲线下面积（AUC）和校准曲线评估模型预测能力。采用DeLong检验判断模型间效能差异是否具有统计学意义。

结果

患者与病灶特征

本研究共纳入74例肺癌患者的279个LN，其中男性51例（70.83%），女性23例（31.93%），平均年龄61.8 ± 10.0岁。279个经病理证实的LN中，118个（42.29%）为非转移性，161个（57.71%）为转移性。按7:3比例随机分为训练组（196个LN）和测试组（83个LN）。

影像组学特征筛选

从CT、PET和K_i图像中共提取4,362个影像组学特征。通过Student t检验或Mann–Whitney U检验以及Pearson相关分析筛选出319个特征。随后采用LASSO逻辑回归筛选出6个最显著的影像组学特征，包括CT特征1个（GLCM）、PET特征3个（GLRLM、GLCM、GLSZM）和K_i特征1个（GLDM）。通过保留特征的系数加权求和得到最终的PET/CT+K_i影像组学特征评分公式。

Rad_score = ?0.1979CTlog_glcm_log.sigma.2.0.mm.3D.InverseVariance + ?0.0843pet_wavelet_glrlm_wavelet.HLH.ShortRunLowGrayLevelEmphasis + ?0.08257pet_wavelet_glrlm_wavelet.HHL.ShortRunLowGrayLevelEmphasis + ?0.07745pet_wavelet_glcm_wavelet.LLL.Correlation + 0.035966pet_wavelet_glszm_wavelet.HLL.SmallAreaLowGrayLevelEmphasis + 0.057188KI_log_gldm_log.sigma.4.0.mm.3D.DependenceNonUniformityNormalized.

影像组学特征对FDG高摄取LN鉴别诊断的预测价值

使用6个影像组学特征构建了三种机器学习模型（SVM、RF、LR）。ROC曲线分析显示，RF模型在训练组（AUC = 0.823）和测试组（AUC = 0.819）均具有最佳预测效能。DeLong检验显示，在训练组中，LR与RF之间存在统计学差异（p < 0.01），而LR与SVM、RF与SVM之间无统计学差异（p = 0.158和p = 0.058）。在测试组中，三种模型间均无统计学差异（p = 0.671, 0.554, 0.447）。RF模型在训练组的AUC、敏感性、特异性、准确性分别为0.823 (0.766–0.877)、0.69、0.819、0.745，在测试组分别为0.818 (0.727–0.898)、0.667、0.800、0.723。因此，选择RF模型作为PET/CT+K_i影像组学特征的预测模型。

复合建模与效能评估

定量模型纳入SUV_max和K_i。训练组单因素逻辑回归显示，SUV_max和K_i在转移组和非转移组间均存在统计学差异（p < 0.01）。多因素逻辑回归分析显示，K_i在两组间差异显著（p = 0.001），而SUV_max无显著差异（p = 0.917）。因此，将K_i纳入定量预测模型。ROC曲线分析显示，定量模型在训练组和测试组的AUC分别为0.772 (0.701–0.831)和0.805 (0.711–0.893)。

基于RF模型和定量模型构建了复合预测模型，命名为PET/CT+K_i+定量复合模型。ROC曲线分析显示，该模型在训练组的AUC、敏感性、特异性、准确性分别为0.844 (0.787–0.894)、0.611、0.928、0.745，在测试组分别为0.835 (0.745–0.911)、0.604、0.943、0.747。DeLong检验显示，在训练组中，定量模型与复合模型存在统计学差异（p = 0.002），而定量模型与RF模型、RF模型与复合模型间无统计学差异（p = 0.120和p = 0.101）。在测试组中，三种模型间均无统计学差异（p = 0.750, 0.278, 0.382）。

构建了基于机器学习模型和定量K_i预测评分的复合模型列线图。通过Hosmer–Lemeshow拟合优度检验评估预测值与实际值的一致性，训练组和测试组均无统计学意义（p = 0.978和p = 0.227），表明列线图预测无偏且拟合完美。校准曲线显示复合模型的预测值与实际值高度一致。

决策曲线分析

决策曲线分析显示，复合模型在预测肺癌FDG高摄取LN鉴别诊断方面具有更好的净效益和临床价值。

讨论

本研究探讨了基于CT、FDG PET和K_i图像的影像组学特征联合定量参数构建复合模型对肺癌FDG高摄取LN鉴别诊断的预测价值。研究发现，在机器学习模型中，基于PET/CT+K_i的RF模型具有较高的诊断价值（训练组和测试组AUC分别为0.823和0.818）。在定量模型中，K_i具有较好的预测效能（训练组和测试组AUC分别为0.772和0.805）。因此，PET/CT+K_i+定量复合模型具有更高的预测性能（训练组和测试组AUC分别为0.844和0.835）。临床决策曲线表明复合模型的预测值与实际值高度吻合。

N分期是预测肺癌进展的关键因素，对制定个体化治疗方案至关重要。团队既往关于dPET和肺癌的研究表明，动态定量代谢参数K_i在肺癌诊断、N分期和EGFR状态确定方面有效，尤其在提高鉴别诊断特异性方面作用显著。添加K_i可降低FDG高摄取LN的假阳性率，提高N分期准确性。dPET与sPET/CT联合有望成为肺癌精准分期的有效工具。

影像组学能够利用像素密度和空间分布等特征无创识别实体肿瘤并确定其时空一致性，从而更全面地描述病变状态。因此，影像组学在肿瘤侵袭性、病理分级、治疗反应和预后预测等相关研究中日益受到关注。近年来已有研究报道利用影像组学和深度学习进行肺癌N分期，但尚未有研究基于动态影像组学特征进行肺癌N分期。

既往荟萃分析显示，使用CT和PET影像组学模型预测肺癌LN转移的AUC为0.90，其中CT模型敏感性高（0.840），PET模型特异性高（0.860）。Yin等结论认为基于FDG PET/CT图像的SVM模型预测肺癌转移性LN的效能优于RF模型（AUC分别为0.82和0.81）。Xie等结论认为联合SUV_max和CT影像组学模型在肺癌术前N分期中的效能优于SUV_max和短径，训练组和测试组AUC分别为0.849和0.828。本研究结果则显示基于PET/CT+K_i的RF模型诊断效能高于SVM和LR模型，差异可能与以下两点有关：首先，本研究在sPET/CT上选择了FDG高摄取LN样本；其次，本研究添加了动态图像K_i的影像组学特征，获得了联合影像组模型PET/CT+K_i。

Yoo等结论认为联合FDG PET/CT+临床信息模型（AUC = 0.810）的诊断效能优于医师（AUC = 0.768）或联合FDG-PET/CT+定量值模型（AUC = 0.798）。Qiao等结论认为PET/CT+肿瘤部位复合模型在预测NSCLC隐匿性LN转移方面具有高诊断效能，训练组AUC为0.884 (0.826–0.941)，测试组AUC为0.881 (0.803–0.959)。因此，联合定量值、影像组学特征和临床信息的综合预测模型有望进一步提高肺癌N分期的准确性。

既往研究显示，K_i在肺癌FDG高摄取LN鉴别诊断中特异性较高（0.918 vs. 0.388）但敏感性低于SUV_max（0.395 vs. 0.826），两者可能具有互补作用。后续验证研究也结论认为SUV_max+K_i可具有更高的诊断效能，AUC、敏感性、特异性、准确性分别为0.907 (0.842–0.951)、84.3%、94.6%、88.89%。这些研究很好地确立了K_i在肺癌N分期中的优势，尤其是在提高特异性方面。本研究在此基础上开发了基于K_i的定量预测模型。

本研究的复合模型对肺癌FDG高摄取LN转移具有较高的预测价值（AUC = 0.844 vs. 0.835），临床决策曲线显示复合模型具有更好的净效益和临床价值。本研究建立的复合模型包含了基于K_i图像的机器学习模型和动态代谢参数，因此有望成为肺癌精准N分期的一种无创、可靠的影像学方法，为临床医生制定个体化治疗方案提供可靠的影像学证据。

本研究存在若干局限性。首先，基于单中心影像数据库，后期需要大型多中心数据集验证所构建模型的稳定性和可重复性。其次，根据预实验结果，本研究设计仅保留了基于CT、PET和K_i的三模态影像特征，未比较单模态或双模态的CT、PET或K_i。后续研究将扩大样本量，进一步探索基于CT、PET和K_i的单、双、三模态影像比较。第三，由于K_i相关影像组学文献有限，尤其是关于LN鉴别诊断的报道较少，无法在讨论中进行横向比较。未来计划基于本机构的动态数据集开展更多相关研究，进一步探索K_i影像组学特征在肺癌中的临床价值。最后，本复合模型中的临床因素仅包括定量值（SUV_max和K_i），其余联合临床信息（如年龄、性别、病理类型等）的价值将在后续研究中进一步探讨。

结论

基于PET/CT+K_i图像的RF模型联合动态定量K_i构建的复合模型对肺癌FDG高摄取LN的鉴别诊断具有高效能，且具有更好的净效益和临床价值。所开发的复合模型有望成为肺癌精准N分期的有效工具，为临床医生制定个体化治疗方案提供可靠的影像学证据。