比利时HIV感染者多重用药与禁忌药物相互作用的演变趋势及临床意义分析

本综述深入探讨了比利时HIV感染者中多重用药（polypharmacy）与禁忌药物相互作用（DDIs）的演变趋势。研究揭示了随着抗逆转录病毒疗法（ARV）的演进，尤其是向非增效方案（unboosted regimens）的转变，尽管合并用药数量显著增加，但红旗DDIs（red-flag DDIs）呈现下降趋势。研究强调了对拓扑性皮质激素（topical corticosteroids）和质子泵抑制剂（PPIs）等高风险药物的持续警惕，并提出了通过主动监测和警报系统优化临床管理的策略，为改善HIV慢性管理的用药安全提供了重要依据。

　　

背景

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者由于预期寿命的显著延长，日益面临多种共病的挑战，从而导致多重用药（定义为同时使用五种及以上非抗逆转录病毒药物）的风险增加。抗逆转录病毒药物（ARV）与合并用药之间的相互作用（DDIs）可能引发毒性反应、降低疗效或诱导耐药，因此需要持续关注。随着ARV疗法的不断演进，尤其是整合酶链转移抑制剂（INSTIs）和非增效方案（unboosted regimens）的广泛应用，DDIs的类型和频率也在发生变化。

方法

本研究采用回顾性队列设计，在比利时列日大学医院（University Hospital of Liège）收集了2017年至2022年间接受治疗的HIV感染者数据。通过提取ARV药物、合并用药、人口学及临床资料，并利用利物浦大学HIV药物相互作用数据库（University of Liverpool HIV drug interaction database）识别禁忌的“红旗相互作用”（red-flag interactions）。统计分析采用广义估计方程（GEE）模型处理重复测量数据，以探究DDIs的随时间变化趋势及其影响因素。

结果

参与者特征与ARV用药模式

研究共纳入812名年龄在18-80岁之间的参与者，基线平均年龄为42.8±11.2岁。至2022年，平均年龄增至47.8岁。ARV治疗方案中，以2NRTIs+INSTIs（33%）和1NRTI+INSTIs（27%）为主。INSTIs方案的使用率从2017年的64%上升至2022年的82%。与此同时，双药治疗方案（dual therapy）的比例从3.2%显著提高至35%，而三联疗法（triple therapy）则从89%下降至62%。使用增效剂（boosters，包括cobicistat和ritonavir）的病例比例明显下降（p<0.0001），cobicistat使用率从21%降至15%，ritonavir从11%降至2%。

合并用药与多重用药

非ARV合并用药的数量呈显著上升趋势（p<0.0001）。至少使用一种合并药物的患者比例从81.7%增至88.6%，而多重用药（≥5种非ARV药物）的患病率从20.7%上升至28.9%。对2012年至2022年间持续随访的543名患者的亚组分析进一步证实了这一趋势，合并用药的平均数量从2.3种增至3.9种。

红旗药物相互作用

尽管合并用药数量增加，红旗DDIs的发生率却呈下降趋势。具有至少一种红旗DDIs的患者比例从2017年的3.8%降至2022年的2.2%（p=0.064），而DDIs事件总数从46起减少至23起（p=0.044）。GEE模型分析显示，每增加一种合并用药，DDIs风险提高30%（95% CI: 1.2-1.3, p<0.0001）。HIV感染持续时间每延长10年，DDIs风险增加4%（p=0.016）。而自2017年起，DDIs风险以每年14%的速度下降（p=0.0081）。

ARV与合并用药在DDIs中的作用

增效方案是DDIs的主要风险因素，其导致的风险是非增效方案的30倍（95% CI: 11-81, p<0.0001）。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）方案也使DDIs风险提高3倍（p=0.028）。2017年，DDIs中最常涉及的ARV药物为埃替拉韦/考比司他（EVG/c/F/TAF，占28%），达芦那韦（darunavir）增效方案（28%）和洛匹那韦（LPV/r，15%）。至2022年，达芦那韦增效方案（43%）和EVG/c/F/TAF（26%）仍是主要因素。增效剂cobicistat和ritonavir在2017和2022年的DDIs中分别占48%、37%和43%、35%。

非ARV药物中，拓扑性皮质激素（topical corticosteroids）是DDIs的最常见诱因，2017年占35%，2022年升至43%。质子泵抑制剂（PPIs）在2017年导致13%的DDIs，2022年则为22%。心血管药物（如降压药乐卡地平lercanidipine）、抗凝/抗血小板药（如氯吡格雷clopidogrel和利伐沙班rivaroxaban）以及呼吸科用药（吸入性皮质激素）也在DDIs中占有较高比例。

讨论

本研究系统描绘了2017–2022年间比利时HIV感染者中禁忌DDIs的演变轨迹。尽管合并用药和多重用药的负担持续加重，红旗DDIs却显著减少，这一现象主要归因于临床治疗模式的转变——包括广泛应用非增效INSTIs方案、推广双药治疗以及实施药物相互作用警报系统。

研究发现，拓扑性皮质激素与增效ARV合用可能导致库欣综合征或肾上腺功能不全，需引起临床高度重视。尽管这类药物通常局部应用，但在大面积或高剂量使用时仍可能发生系统性吸收。PPIs与利匹韦林（rilpivirine, RPV）合用因影响胃酸环境而显著降低后者的血药浓度，从而增加治疗失败风险。建议在必须合用时考虑更换为不受pH影响的ARV药物（如多替拉韦dolutegravir或注射用利匹韦林）。

心血管及抗凝药物与增效ARV的相互作用亦不容忽视。例如，乐卡地平与增效剂合用可能导致血药浓度升高，引发低血压等不良反应；而抗血小板药与ARV的相互作用对主要不良心血管事件（MACE）的最终影响尚不明确，需个体化评估。

本研究也存在一定局限性，包括非处方药和短疗程药物（如抗生素）的使用可能未被完全记录，以及ARV药物之间的相互作用未纳入分析。

结论

HIV感染者的多重用药问题日益凸显，但通过治疗策略优化（如选用低相互作用风险的ARV方案）和实时监测手段，禁忌DDIs的发生率可以得到有效控制。临床医生、药师乃至患者均需对药物相互作用保持警觉，特别是在处方拓扑性皮质激素、PPIs、心血管药物和精神科用药时需进行严格审查。未来的研究应聚焦于DDIs对长期临床终点（如耐药发生率和心血管事件）的影响，从而为HIV慢性管理提供更全面的用药安全策略。