基于深度学习的区域性脑脊液体积量化分析：揭示额颞叶痴呆亚型脑萎缩模式的比较研究

本刊推荐：本研究利用深度学习模型，在标准MRI上量化关键脑区的脑脊液（CSF）体积，以分析额颞叶痴呆（FTD）亚型的特异性脑萎缩模式。该方法仅需最小预处理，即可生成年龄和性别校正的W值，精准区分行为变异型FTD（bvFTD）、非流利型失语（nfvPPA）和语义变异型PPA（svPPA），为临床提供了一种简便、可解释的神经影像学生物标志物。

　　

引言

神经退行性疾病是多种类型痴呆的共同病理标志，包括阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）。脑萎缩是这些疾病的一个关键特征，表现为进行性神经元丢失、皮质变薄和脑沟增宽。这些结构变化与认知和行为衰退密切相关，使得脑萎缩的量化对于早期诊断、进展监测和治疗评估至关重要。

额颞叶痴呆（FTD）包含多个临床亚型，包括行为变异型FTD（bvFTD）、语义变异型原发性进行性失语（svPPA）和非流利型原发性进行性失语（nfvPPA）。每个亚型都具有独特的神经解剖学萎缩模式，与AD所观察到的模式显著不同。虽然AD通常与海马体和内侧颞叶区域的萎缩相关，但FTD更常表现为额叶和前颞叶变性，区域受累情况因临床亚型而异。识别和表征这些亚型特异性的萎缩模式对于改善AD和FTD之间的鉴别诊断至关重要。

评估脑萎缩的传统方法，如临床医生的视觉萎缩量表，依赖于对结构MRI扫描的主观视觉评估。虽然这些方法在临床实践中仍然普遍，但它们受到劳动密集型、耗时、易受评估者间变异性影响以及对细微解剖变化缺乏敏感性的限制。为了克服这些局限性，引入了先进技术，如皮质厚度测量和基于体素的形态计量学（VBM），提供自动化和更定量的萎缩评估。然而，这些方法常常由于灰白质边界处细微的强度差异而难以准确分割，导致跨成像协议和扫描仪的不一致性，并且通常需要复杂的预处理流程和空间归一化步骤，由于高计算需求而阻碍了其临床实用性。

为了应对这些挑战，脑脊液（CSF）体积测量提供了一个实用的替代方案：其与周围组织的强烈强度对比使得能够在不同站点进行稳健的分割，并且关注脑沟和脑室CSF为皮质萎缩提供了可靠的替代指标。基于此原理，我们采用了一种先前提出的基于深度学习的分割模型，自动量化3D T1加权MRI扫描中的CSF体积。这种方法作为神经组织丢失的关键标志——脑沟增宽和脑室扩大的替代指标，同时提供了一个与常规临床工作流程一致的实用且可扩展的解决方案。它有助于直观解释、快速临床整合以及在不同成像设置中的一致应用。

在这项研究中，源自模型的区域CSF体积测量用于评估三种额颞叶痴呆（FTD）临床亚型、认知未受损（CU）个体和阿尔茨海默病（DAT）患者之间脑萎缩模式的差异。我们假设每个FTD亚型都会表现出独特的基于CSF体积的区域萎缩模式，这些模式可以在统计学上与DAT和CU个体区分开来。

材料与方法

参与者

本研究总共回顾性收集了2016年至2023年间的1954例MRI扫描，这些扫描来自韩国克服痴呆和加速痴呆研究登记库（K-ROAD）项目。K-ROAD项目于2016年至2023年间在韩国25家大学附属医院合作进行。其目标是建立一个基因型-表型队列，以推进神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病及相关痴呆的创新诊断和治疗方法的发展。FTD亚型的参与者包括临床诊断为bvFTD、nfvPPA或svPPA的患者。bvFTD根据既定诊断标准定义，而nfvPPA和svPPA则根据原发性进行性失语的诊断标准进行诊断。所有FTD诊断均通过包括临床病程、神经学检查、神经心理学测试和脑成像在内的综合评估做出。CU个体没有主观认知主诉或功能损害，通过详细的神经心理学评估确认认知表现 within正常范围。DAT的诊断基于NIA-AA标准，需要存在 substantial认知衰退的证据，包括记忆 impairment，损害了独立的日常功能，并与阿尔茨海默病病因学一致。其中，72名有随访扫描的参与者和28名有结构性脑病变的参与者被排除在分析之外。结构性病变的定义基于是否存在以下任何一项：放射损伤所致的白质高信号、脑积水、创伤性脑损伤、区域性梗死、中风和脑肿瘤。

研究方案获得了SMC机构审查委员会（IRB）的批准（IRB编号2021–02-135）。从每位参与者处获得了书面知情同意书，所有程序均按照批准的指南进行。

3D T1图像采集

所有参与者均在每个参与中心使用标准化的成像协议接受了脑部MRI检查，该协议用于在3.0 T MRI扫描仪上采集三维（3D）T1加权涡轮场回波序列。所有图像随后在三星医疗中心集中和处理。

基于深度学习的CSF区域分割方法

为了自动分割脑脊液（CSF）区域，我们采用了具有PlainConvUNet架构的2D nnU-Net框架。该网络遵循自配置的六阶段编码器-解码器U-Net设计，其中编码器逐步降低空间分辨率同时增加特征维度，解码器通过转置卷积重建空间细节。多尺度特征融合通过编码器和解码器相应级别之间的跳跃连接实现。每个阶段由两个内核大小为3×3的普通卷积层组成，后面是实例归一化和泄漏修正线性单元。nnU-Net框架根据数据集的属性自动配置预处理、数据增强、训练计划和后处理流程，确保稳健且可重复的分割性能，无需大量手动调整。

用于模型训练和测试的MR图像来自多个来源，包括SMC；阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）；国际脑图谱联盟（ICBM）；图像信息提取项目（IXI）；和开放获取系列影像研究（OASIS）。所有扫描均转换为3D NIfTI格式，并使用FreeSurfer（版本7.4.2）中的SynthSeg进行处理，该工具同时生成银标准分割掩模并将图像重采样为各向同性的1mm³×1mm³×1mm³体素间距，产生用于监督学习的标准化3D体积。银标准掩模将以下区域定义为感兴趣区域（RoIs）：双侧额叶（L_Frontal, R_Frontal）、枕叶（L_Occipital, R_Occipital）、顶叶（L_Parietal, R_Parietal）和颞叶（L_Temporal, R_Temporal）皮层灰质邻近的CSF，以及脑室空间，如双侧侧脑室前角（L_Anterior_LV, R_Anterior_LV）、侧脑室后角（L_Posterior_LV, R_Posterior_LV），以及左右海马区域周围的CSF（L_Hippocampal, R_Hippocampal）。

分割使用5折交叉验证进行。模型训练进行了200个epoch，批量大小为64，使用随机梯度下降作为优化器，复合损失函数结合了Dice和交叉熵损失，学习率为1×10^?2，权重衰减为3×10^?5。模型性能使用Dice相似系数（DSC）进行评估，该系数是预测与银标准掩模之间空间重叠的度量，计算公式为：DSC = (2 × TP) / (2 × TP + FP + FN)，其中TP、FP和FN分别代表真阳性、假阳性和假阴性。

基于区域CSF体积的脑萎缩量化

为了评估脑萎缩，使用我们的自动化处理流程（包括分割模型）从每个参与者的原始T1加权MRI扫描中分割出的14个预定义感兴趣区域（RoIs）获取脑脊液（CSF）体积。对于每位参与者，每个RoI的CSF体积（表示为RoI_CSF_Vol）通过颅内体积（ICV）进行归一化，以考虑个体头围大小的变异性。为了进一步在所有参与者中归一化这些值，归一化的RoI_CSF_Vol测量值被转换为W值，使用的是包含年龄和性别作为协变量的多元线性回归模型。W值的计算公式如下：W-score_RoI = - (V_RoI - E_{W_RoI}(A, S)) / σ_{W_RoI}，其中E_{W_ROI}(A, S)是W值模型中给定RoI的预期CSF_Vol（基于年龄A和性别S），V_ROI是从分割模型得到的参与者RoI的CSF_Vol，σ_{W_ROI}是W值模型残差的标准差。鉴于CSF体积增加表明脑萎缩，将W值取负以符合此生物学解释。最后，通过将每种FTD亚型的平均W值图投射到皮质表面来可视化脑萎缩的空间分布。

统计分析

为了比较各组间的参与者特征，对分类变量应用卡方检验，而对连续变量（包括年龄、受教育年限、简易精神状态检查（MMSE）分数和ICV）使用单因素方差分析（ANOVA）。当发现显著的组间差异时，分别进行Bonferroni调整的事后分析，以比较每个FTD亚型与CU个体和DAT患者。对于区域脑萎缩分析，使用箱线图可视化每个RoI的W值分布。使用单因素ANOVA评估RoI W值的组间差异，随后进行Bonferroni校正的事后比较，比较每个FTD亚型与CU和DAT组。为了量化组间差异的大小，计算了每个RoI的Cohen's d效应量。所有统计分析均使用R软件4.4.2版本进行。

结果

参与者特征

参与者的 demographics特征如表1所示。该队列由1854名参与者组成：845名CU，667名DAT，以及342名FTD亚型（137名bvFTD，70名nfvPPA，135名svPPA）。整个队列的平均年龄为71.1±8.3岁，女性占58.3%。平均MMSE分数为23.7±6.2。平均受教育年限为11.6±4.7年，平均颅内体积（ICV）为1481.4±131.4 mL。

诊断组间W值的区域变异

图2中的箱线图说明了每个诊断组在各个RoIs上W值的分布。CU个体通常表现出指示最小萎缩的W值，而所有FTD亚型在所有RoIs（右枕叶区域除外）均表现出显著较低的W值。DAT和FTD亚型之间的比较揭示了独特的、区域特异性的模式。具体来说，bvFTD在双侧额叶、顶叶和颞叶，以及侧脑室前角和海马区域显示出明显的萎缩。nfvPPA患者在双侧额叶、左顶叶和左侧脑室前角表现出主导性萎缩。相比之下，svPPA的特征是左额叶、双侧颞叶和海马区域的显著退化。

区域萎缩模式的效应量和空间分布

图3说明了在三组 pairwise比较中，各RoIs上W值的效应量：每个FTD亚型与CU个体的比较（图3A），以及每个FTD亚型与DAT患者的比较（图3B）。与CU个体相比，大多数RoIs（右枕叶除外）在W值上表现出中等或更大的效应量。与DAT患者相比，bvFTD在双侧额叶表现出大的效应量（Cohen's d > 1.2），在侧脑室前角、右颞叶和右海马区域表现出中等效应。nfvPPA亚型在左额叶表现出大的效应量（Cohen's d > 1.2），在右额叶、左顶叶和左侧脑室前角有额外的中等效应。在svPPA组中，最显著的效应出现在左海马区域（Cohen's d > 1.2），其次是双侧颞叶。

与这些结果一致，表面图可视化直观地展示了FTD亚型的关键区域萎缩模式的空间分布（图4）。在bvFTD中，存在广泛的双侧额叶受累，萎缩延伸至顶叶、颞叶以及侧脑室前角。nfvPPA在左额叶和顶叶以及侧脑室前角表现出显著的萎缩，与其典型的左半球优势一致。相比之下，svPPA的特征是主要局限于颞叶的局灶性萎缩。

讨论

本研究使用基于深度学习的分割模型量化CSF体积，调查了FTD亚型间的区域萎缩模式。研究结果揭示了诊断组间W值的显著差异，证明了该算法在捕捉区域特异性萎缩模式方面的有效性。这些结果证实了最初的假设，即每个FTD亚型都表现出独特的脑萎缩空间模式。这种对萎缩的精确表征可能在改善FTD患者的鉴别诊断和疾病监测方面具有临床实用性。

结果揭示了FTD亚型间清晰且独特的萎缩模式。与DAT相比，bvFTD在双侧额叶区域（效应量大，Cohen's d > 1.2）显示出显著更大的萎缩，右半球受累略强。中等大小的效应也存在于双侧顶叶和颞叶、侧脑室前角和海马区域。有趣的是，bvFTD中顶叶的受累，虽然传统上较少强调，但可能反映了更晚期的疾病阶段或该队列内的临床异质性。相比之下，nfvPPA亚型主要在左额叶（Cohen's d > 1.2）和左顶叶区域表现出显著的萎缩，这与已知的左半球主导的语言障碍一致。类似地，svPPA在颞叶和海马区域显示出明显的左半球主导萎缩，左海马区域表现出特别大的效应量（Cohen's d > 1.2）。svPPA中如此明显的左侧海马受累与先前的发现密切一致，突出了超越经典AD病理的 medial颞叶受累。这些观察结果与先前报道的亚型特异性萎缩模式一致，进一步强化了所提出方法的有效性和临床相关性。

3D表面图也提供了这些亚型特异性模式的有力视觉验证，清晰地展示了nfvPPA和svPPA的左 lateralized萎缩以及bvFTD的广泛、前部主导的萎缩。这些可视化增强了所观察到的结构差异的可解释性和临床相关性，强调了该方法可实现的空间特异性。

为了进一步确保这些发现的稳健性，使用年龄、性别和教育作为匹配因素进行了额外的倾向得分匹配（PSM）分析。在排除教育数据缺失的病例后，将331名CU和331名DAT参与者与342名具有完整数据的FTD参与者进行匹配。这种调整减少了组间规模差异，并允许进行更平衡的比较。一些先前显著的 regional差异（例如，bvFTD的左颞叶区域，nfvPPA的右额叶和左顶叶区域，以及svPPA的左额叶区域）在匹配后不再观察到，并且总体效应量有所减小。然而，萎缩的空间模式与主要分析基本一致。

这些发现扩展了先前在阿尔茨海默病中进行的工作，该工作证明了从认知未受损个体到轻度认知障碍和DAT患者的认知连续体中 stage-specific萎缩模式——特别是在双侧颞叶、侧脑室和海马区域。在当前研究中，源自该算法的定量CSF测量揭示了与CU和DAT组相比，FTD亚型中存在显著的半球不对称性——特别是在左半球内。重要的是，这些发现是通过使用与常规方法不同的量化方法实现的， yet consistently捕捉到相关的结构性疾病特征。检测如此详细模式的能力突出了该方法作为稳健结构生物标志物的潜力，对于涉及额叶和颞叶局灶性萎缩的病例的临床评估特别有价值。这确保了在不同临床环境和患者群体中可靠、可扩展的分析。鉴于其依赖于标准临床成像模式，该方法可以轻松集成到常规神经影像工作流程中，支持临床医生对痴呆亚型的早期和鉴别诊断。经过进一步验证，该算法可能为未来适应更易获得的成像模式（如2D MRI甚至CT扫描）提供潜在的基准。

本研究的一个主要优势是基于深度学习的方法能够直接从常规MRI扫描量化脑萎缩，而无需复杂的预处理。然而，应承认几个局限性。分析仅依赖于CSF体积、年龄和性别，没有纳入其他因素或神经退行性变的直接测量，如皮质厚度或基于体素的形态计量学。为了补充主要分析，还检查了一部分参与者的皮质厚度数据，揭示了与CSF based measures broadly一致且生物学上合理的区域模式。未来的工作可以研究结合使用CSF和GM based features以提高解剖特异性和临床可解释性。此外，缺乏临床和认知数据限制了结构-功能解释，横断面设计阻止了对纵向变化的评估。最后，单中心设计限制了普适性，突出了外部验证的必要性。尽管如此，我们的发现证明了稳健的亚型特异性萎缩模式，强调了该方法的临床相关性和对痴呆研究的价值。

总之，本研究使用基于CSF的深度学习算法证明了FTD亚型间区域萎缩模式的显著差异。通过关注临床相关的RoIs，这种简单实用的方法有助于直观解释、快速临床整合以及在不同设置中的一致应用。经过进一步验证，该方法作为增强鉴别诊断和监测疾病进展的稳健结构生物标志物具有巨大潜力。