外源性空间注意在麻痹性斜视患者中的功能独立性：基于效应器非依赖性的神经优先图机制研究

本研究发现麻痹性斜视患者的外源性空间注意功能完整，通过眼跳（saccade）和按键（keypress）双实验证实视觉线索（cue）能正常诱发注意定向效应。该成果挑战了"运动执行与注意分配必然关联"的经典理论，为神经优先图（priority map）的效应器独立性理论提供了关键证据，对理解运动障碍患者的认知功能重组具有重要意义。

　　

引言：外源性空间注意使我们能够快速朝向显著物体定向。其存在通过线索-靶范式捕获：当线索与靶出现在相同或相反半视野时，会分别促进（加快）或抑制（减慢）后续目标导向运动的潜伏期。这种潜伏期调制的神经生理学基础涉及神经优先图内的动态竞争，视觉线索短暂增加特定空间位置神经元的活性，从而偏向竞争性相互作用的结果以决定运动发起。

麻痹性斜视患者历来为检验视觉线索诱发活动与运动编程的相互作用提供了 compelling 手段。这是因为长期存在的假设——前运动理论（premotor theory）——假定运动计划与空间注意的部署之间存在必然联系。先前研究的一个关键假设是，该人群观察到的运动限制（运动执行缺陷）反映了特定注视方向的运动编程缺失，这种缺失进而被用来解释该临床群体中空间注意的明显缺失。然而，这些先前研究存在若干方法学局限性，例如 covert 注意范式只能间接探测注意部署、仅使用两个空间位置刺激、缺乏无线索控制条件等，使得外源性注意的促进和抑制特征在麻痹性斜视患者所有空间位置上的存在与否仍未得到充分探索。

更广泛地说，前运动理论的哲学基础是否为解释这些发现提供了适当框架仍不清楚。新兴证据正在挑战“眼动运动执行能力对于外源性空间注意分配是必要的”这一假设。首先，运动计划和运动执行并非必然联系在一起。麻痹性斜视患者运动执行的缺失（即运动限制的存在）并不一定意味着运动规划本身被改变或缺失。其次，许多麻痹性斜视患者通过头-眼扫视（head-saccades）来执行注视转移，注意分配和运动编程可能仍然功能正常。第三，有证据表明，负责将空间注意分配给即将到来的运动目标的神经结构以效应器无关（effector-independent）的方式运作。第四，必须考虑外源性注意的部署可能根本不需要运动编程。

这些理论和方法学上的局限性促使我们开发了一种能够检测麻痹性斜视患者多个空间位置注意特征的外源性线索范式。我们的设计还允许我们测试线索诱发的注意转移是否依赖于报告它们所使用的效应器。通过比较眼跳和按键反应潜伏期的模式，我们检验了三种可能性。

材料与方法：研究招募了五名患有先天性或获得性第六神经麻痹的斜视患者和十名非斜视参与者。实验采用单眼观看以分离患者用健眼（sound eye） versus 患眼（affected eye）观看时注意调制的潜在差异。这通过二向色滤光片实现。

我们实施了两种外源性线索范式，要求个体分别通过眼跳（实验一）或按键（实验二）来指示视觉靶标的位置。每种范式中，靶标出现在与先前视觉线索相同（“有效”，诱发促进和更短反应潜伏期）或相反（“无效”，诱发抑制和延长反应潜伏期）的半视野，线索出现在多个空间位置以诱发不同程度的潜伏期调制。两种范式在指令反应（即眼跳或按键）上有所不同。

试验序列与先前空间扩展的外源性线索实验等效。所有试验都以注视一个中央圆点开始。然后一个短暂（33 ms）的视觉线索出现在六个位置之一。在短暂的66 ms线索-靶 onset 异步（CTOA）之后，一个方形靶标与注视点偏移同时出现在四个位置之一。靶标呈现72 ms后熄灭以防止个体获得关于其目标导向准确性的视觉反馈。最后，患者和参与者通过向记住的靶标位置执行眼跳（实验一）或通过按下代表四个靶标位置的符号键（实验二）来指示视觉靶标的位置。第七种无线索条件被穿插在两个实验中，以评估没有先前视觉线索影响时的反应潜伏期。

数据分析的主要目的是确定视觉线索是否调制了患者的眼跳或按键潜伏期。我们通过从有线索试验记录的平均潜伏期中减去无线索控制条件下记录的平均潜伏期来计算归一化反应潜伏期，分别针对每个靶标位置、观看眼睛和反应模态组合。我们将归一化潜伏期按靶标位置和观看眼睛分组。我们使用 Kruskal-Wallis 检验来测试非斜视组中归一化潜伏期在线索位置间的差异。然后，我们计算 z 分数，将每位患者在每种条件下的平均归一化潜伏度与正常人群的相应数据分布进行比较。

结果-实验一：平均无线索眼跳潜伏期在非斜视个体中无显著差异。患者的平均无线索眼跳潜伏期显示出个体差异。归一化显示，所有患者和参与者的眼跳潜伏期都受到线索位置的调制：最接近靶标位置的线索减少了相对于无线索控制条件的潜伏期，而远离靶标位置的线索则倾向于增加潜伏期。对非斜视人群数据的 Kruskal-Wallis 检验揭示了在所有观看眼睛 x 靶标位置条件下，跨六个线索位置的归一化潜伏期存在统计学显著差异。事后比较证实，相同侧和相反侧线索差异性地调制了眼跳潜伏期。

每位患者的归一化潜伏期通常不超过非斜视个体计算的平均归一化潜伏期的两个标准差。此外，发生的少量偏差方向与功能性外源性空间注意的预测一致。线索诱发的潜伏期调制模式通常是一致的，无论患者是用健眼还是患眼观看，或是看向健侧还是患侧半视野；因此未观察到对观看眼睛或半视野的明确依赖性。然而，更仔细的检查显示，促进比抑制更频繁地被观察到。

考虑到记忆引导的眼跳任务可能影响眼跳准确性，我们进一步根据线索位置和眼跳落点之间的接近程度（即“线索-眼跳偏移量”）对归一化潜伏期分布进行了分组。分析表明，计划最接近线索位置的眼跳被所有参与者和患者最快地执行。对规范数据的 Kruskal-Wallis 检验证实了线索-眼跳偏移量对归一化潜伏期的显著影响。将患者的归一化潜伏期按线索-眼跳偏移量分组，产生了与非斜视参与者密切匹配的结果模式：指向最接近线索的眼跳比指向更远线索的眼跳发起更快。

结果-实验二：平均无线索按键潜伏期在非斜视个体中存在显著差异。患者的平均无线索按键潜伏期显示出个体差异。归一化揭示了线索和靶标位置之间类似的相互作用，反映了实验一中的发现，尽管按键潜伏期在参与者和患者中通常变异性更大。Kruskal-Wallis 检验显示线索位置对所有观看眼睛 x 靶标位置条件下的归一化按键潜伏期有显著影响。大多数患者表现出特异性的促进和抑制模式，与非斜视个体类似，相同侧的线索通常减少潜伏期，相反侧的线索增加潜伏期。关键的是，与眼跳一样，最接近靶标位置的线索持续产生最大的按键反应潜伏期减少，而那些最远的则持续增加潜伏期。

对参与了两个实验的患者A-C的归一化眼跳和按键潜伏期进行比较的 Spearman 相关性分析显示，在两名患者中发现了反应模态间归一化潜伏期的显著关联，表明较短的眼跳潜伏期倾向于与较短的按键潜伏期相关联，反之亦然。按键范式中相对较小的促进幅度通过每位患者的大部分数据落在参考线之上来证明。

讨论：我们的患者数据表明，尽管存在运动执行缺陷，外源性空间注意仍然完整。先前的视觉线索在大多数观看眼睛和靶标半视野条件下以及两种反应范式中调制了反应潜伏期。值得注意的是，最接近靶标位置的线索促进了反应，而那些最远的则诱发了抑制。这些效应可能在过去仅使用少量线索和靶标位置探测线索效应的研究中被掩盖了。此外，鉴于从患者健眼记录显示的眼跳通常准确，真正的运动编程缺失不太可能是先前描述的缺陷的基础。相反，我们的发现表明麻痹性斜视患者在用任一眼观看时都继续计划运动，并且外周运动效应器的功能障碍并不会消除对该效应器运动空间区域的注意。

在两种反应模态（眼跳和按键）中观察到的可比潜伏期调制表明，患者将线索诱发的视觉活动与眼动和手动运动计划都整合了。这支持了引导感觉运动整合的优先图独立于所使用的特定效应器运作的观点。如果优先级是在效应器无关的坐标中分配的，那么麻痹的存在可能不会影响注意指向的空间位置，而是影响被招募的运动效应器的运动学。

在患者中观察到的个体化促进和抑制模式进一步支持了注意被运动损伤所塑造而非消除的观点。这表明优先图的竞争回路内存在潜在的可塑性，使其能够适应改变的运动能力。这些患者特异性的适应可以使用优先图的数学模型来形式化，这可能有助于识别 underlying 个体特异性重塑模式的神经机制。

几十年来，肌肉麻痹者的注意系统一直因运动执行中断而被假定为无功能。我们的发现挑战了这一观点。它们表明外源性空间注意被改变而非缺失，并强调了未来需要 accounting for 神经可塑性的行为和计算研究的重要性。不假定运动计划、执行和注意分配之间存在必然联系的理论比过去的严格假设更适合探索这些问题。分布在皮层和皮层下结构的优先图框架适用于这种灵活性，因为这些结构在视觉、视觉运动和运动神经元的空间结构化群体中表现出动态和竞争性活动。