综述：揭开对甲酚（p-Cresol）的面纱：从生物合成到生物及生化活性

本综述系统解析了对甲酚（p-Cresol）的双重生物活性：一方面作为尿毒症毒素，与慢性肾脏病（CKD）进展、心血管损伤及中枢神经系统紊乱（如自闭症谱系障碍ASD）密切相关；另一方面，其在抗氧化、调节葡萄糖稳态（如刺激胰岛素分泌）及动物信息交流中展现潜在有益作用。文章深入探讨了其微生物合成途径、多器官毒性机制（如肾脏细胞损伤、线粒体功能障碍、结肠癌促进）及清除策略（如 microbiota 调控、活性炭吸附），为精准干预CKD和代谢疾病管理提供了跨学科见解。

　　

2 Review methodology

2.1 Databases and search strategy

文献检索自PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar等数据库，关键词包括“cresol”、“p-cresol”、“para-cresol”、“4-cresol”等，覆盖2001年至2025年发表的文章，优先选择2020–2025年的研究以确保时效性。

2.2 Inclusion/exclusion criteria

纳入研究为经同行评审的原创研究、综述或荟萃分析，聚焦于对甲酚的生物合成、生物活性或临床相关性；排除会议摘要、非英文文章或内容不相关的研究。

2.3 Data extraction and synthesis

关键数据（如机制、研究模型、主要发现）由两位作者独立提取，分歧通过讨论解决。

3 The biosynthesis of p-cresol

对甲酚主要通过微生物（如大肠杆菌、艰难梭菌）通过两条途径合成：一是酪氨酸经ThiH（酪氨酸裂解酶）直接裂解产生，作为硫胺素生物合成的副产物；二是酪氨酸通过4-OH-苯乙酸（p-HPA）中间体经氧化或还原途径分解，最终由HpdBCA脱羧酶转化为对甲酚。苯丙氨酸也可经苯丙氨酸-4-单加氧酶羟基化为酪氨酸，进而参与合成。艰难梭菌等肠道菌在抗生素暴露下上调p-HPA脱羧酶，增强对甲酚生产以抑制竞争菌群，支持其定植。

4 The biological activities of p-cresol

4.1 Impacts of p-cresol on the kidney

对甲酚作为蛋白结合型尿毒症毒素，90%与血浆蛋白结合，仅游离形式被肾小球滤过。其在CKD患者中积累，导致多种肾损伤：

• •

  细胞损伤：通过激活Rho/Rho激酶通路增加内皮通透性，破坏肌动蛋白细胞骨架和血管内皮（VE）-钙黏蛋白连接；抑制细胞因子诱导的内皮黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）表达，减少单细胞粘附但促进迁移；以浓度依赖性方式诱导肾小管细胞（RTCs）凋亡、坏死和自噬，通过p62积累和caspase 8激活促凋亡。

• •

  免疫抑制：剂量依赖性抑制IL-12生产，削弱免疫应答。

• •

  线粒体损伤：抑制复合物I和IV活性，降低ATP生产，促进线粒体融合和COX4上调，加剧功能障碍。

• •

  并发症：上调蛋白酶激活受体2（PAR-2）表达和蛋白酶活性，参与尿毒症瘙痒；与糖尿病肾病进展相关，可作为肾衰竭预测标志物。

4.2 Impacts of p-cresol on the colon

对甲酚在结肠中产生并展现基因毒性：

• •

  基因毒性：降低结肠细胞增殖，增加S期细胞积累，引起线粒体NADPH/NADH氧化和ATP减少，诱导H2AX磷酸化表示DNA损伤。

• •

  结肠屏障功能障碍：降低跨上皮电阻（TEER），增加荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖（FD-4）通透性。

• •

  结肠癌：在结直肠癌患者粪便中显著升高，可能通过上调IL-6和扰乱脂代谢促进肿瘤发生，作为潜在生物标志物。

4.2.4 Impacts of p-cresol on the central nervous system

通过微生物-肠-脑轴影响中枢神经系统，与自闭症谱系障碍（ASD）密切相关：ASD患者尿和粪中对甲酚升高，它重塑微生物群落并诱发自闭样行为。对甲酚降低多巴胺神经元兴奋性（减少动作电位和sEPSC振幅/频率），抑制多巴胺β-羟化酶活性，扰乱多巴胺代谢；损害海马神经元功能，减少树突分支、Piccolo和Shank2蛋白，钝化钙响应。

4.3 Impacts of p-cresol on the heart

对心血管系统有多重毒性：

• •

  血管钙化：游离对甲酚和其对甲酚硫酸盐（p-cresyl sulfate）激活炎症、凝血和脂代谢通路，驱动动脉中层钙化。

• •

  心血管内皮细胞功能障碍：长期暴露增加血管通透性和泄漏，降低细胞活力，促进单细胞粘附和IL-6生产引发炎症；浓度依赖性抑制内皮祖细胞（EPCs）增殖，阻滞G2/M期细胞周期，损害内皮修复。

• •

  心肌细胞功能障碍：激活PKCα信号，破坏黏附连接（AJs）和间隙连接，导致收缩率降低和跳动不规则。

• •

  血小板功能障碍：通过ERK/p38通路抑制血栓素A2生产，减少ROS产生和血小板聚集，可能抑制凝血导致出血 disorders。

4.4 Other impacts of p-cresol

• •

  肝脏危害：剂量依赖性肝毒性，抑制线粒体呼吸和增加通透性；在肝癌中促进细胞迁移和侵袭，通过CYP450氧化为活性醌甲醇中间体损伤DNA/蛋白质/脂质。

• •

  膀胱危害：上调MMP2和MMP9表达，通过Ras和mTOR通路促进膀胱癌细胞运动和迁移。

• •

  骨骼危害：诱导Akt通路选择性胰岛素抵抗，导致骨髓间充质干细胞（MSCs）功能障碍，破坏骨修复；促进细胞衰老、炎症和周期紊乱。

4.5 Strategies for removing p-cresol

清除策略包括：

• •

  临床技术：血液透析、分级血浆分离吸附（FPSA）、血液透析滤过与内生再输注，但对蛋白结合型清除困难。

• •

  微生物调控：益生菌、益生元和合生元（SYN）调节 microbiota，减少对甲酚生产，延缓CKD进展。

• •

  饮食干预：降低蛋白摄入（0.6–0.8 g/kg/天），多酚（如原花青素、EGCG）抑制细菌代谢物生产。

• •

  吸附剂：活性炭口服吸附剂（如AST-120）结合毒素，减少炎症、血管钙化和改善骨代谢。

4.6 Utilization of p-cresol as a biomarker

对甲酚作为生物标志物：素食者尿中对甲酚硫酸盐排泄比 omnivores 低62%，与结直肠癌和胃癌早期诊断相关；在法医尸检中，高水平提示基底动脉粥样硬化或冠状动脉狭窄等生前状况。

4.7 The potential beneficial properties of p-cresol

对甲酚具有保护潜力：

• •

  抗氧化：体外清除H₂O₂、次氯酸、超氧化物和羟基自由基，防止ROS诱导DNA断裂。

• •

  抗糖尿病：血清浓度与2型糖尿病负相关，低剂量改善葡萄糖稳态、减少肥胖和肝脂肪，增强胰岛素分泌和β细胞功能；通过结合RPS6KA3诱导胰岛素分泌和增殖，下调DYRK1A可能为治疗靶点。

5 The biochemical activity of p-cresol

5.1 Function as flavoring substance

对甲酚呈“马厩、皮革、动物臭”气味，作为异味物存在于中国白酒、奶酪、熏肉等食品中，但也在中国食品添加剂标准（GB2760-2024）中作为香料使用。它是广西发酵竹笋、奶酪、牛奶“牛棚 aroma”、酒类烟熏风味和黑啤酒的关键香气成分。在植物中（如Stemona、Narcissus viridiflorus、天麻）提供嗅觉线索吸引传粉者。

5.2 Function as an estrus-specific volatile compound

作为 livestock 发情特异性挥发物：在水牛尿、阴道黏液和粪中检测到，吸引雄性并引发 flehmen 行为；在母马中浓度排卵前1天达峰，作为马信息素帮助确定排卵时间；在雄大鼠尿中吸引雌性；对蚊子产卵行为有双重效应（低浓度吸引如Culex species，高浓度排斥如Aedes species）；也是猪生产中的关键 odorant。

5.3 Function as a signal molecule

在动物界，对甲酚作为 scent-mark 传递健康、繁殖状态和领地信息（如狮子尿）；吸引吸血昆虫（如马蝇、亚洲虎蚊、疟蚊）促进其营养和繁殖；人类汗液中成分，引发疟蚊电生理响应。

6 Conclusion and future outlooks

对甲酚在环境和生物体中无处不在，具有双重生物效应：作为尿毒症毒素在CKD患者中积累，导致多器官损伤；同时有抗氧化和代谢益处。清除策略包括 microbiota 调控、饮食优化和吸附技术，但需进一步研究其 beneficial roles 和跨物种功能。局限性包括多数机制研究基于体外或动物模型，植物相互作用覆盖不足，有益作用数据有限。未来需临床研究、比较分析和结构-功能 investigations 以推动治疗和监管建议。