休闲屏幕时间与神经发育障碍风险的孟德尔随机化研究：揭示因果关联与遗传证据

本综述通过两样本孟德尔随机化（MR）分析，首次揭示遗传预测的休闲屏幕时间（LST）与注意缺陷多动障碍（ADHD）和智力障碍（ID）之间存在显著因果关联：LST每增加1个标准差，ADHD风险降低32%（OR=0.68, 95%CI:0.52–0.89），而ID风险增加66%（OR=1.66, 95%CI:1.26–2.18）。研究采用逆方差加权（IVW）、MR Egger等五种方法验证结果稳健性，为屏幕时间与神经发育障碍（NDDs）的因果关系提供了遗传学证据。

　　

引言

神经发育障碍（NDDs）是一组影响大脑发育和功能的疾病，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、智力障碍（ID）、学习障碍（LD）、言语障碍（SD）和图雷特障碍（TD）。这些疾病通常在发育早期显现，表现为运动、认知和情感里程碑的延迟。全球约3%的儿童受NDDs影响，且患病率持续上升，对儿童健康和社会功能造成严重损害，并带来显著经济负担。NDDs的病因涉及遗传因素、环境影响和肠道微生物群等多方面，但目前其发病机制仍不明确。

休闲屏幕时间（LST）作为主要久坐行为之一，其与慢性疾病风险的关系已得到广泛研究，但与NDDs的关联证据有限。观察性研究因残留混杂因素和反向因果关系难以得出确定性结论。孟德尔随机化（MR）方法利用遗传变异作为工具变量（IVs），可有效规避混杂偏倚，为探究暴露与结局的因果关系提供可靠手段。

方法

研究设计采用两样本MR（2SMR）分析，以LST为暴露，六种NDDs为结局。显著关联的单核苷酸多态性（SNPs）作为IVs，需满足与暴露强关联、独立于混杂因素、仅通过暴露影响结局的条件。研究进行了F统计量估计、Steiger检验、水平多效性检测、留一法（LOO）分析和反向MR分析以确保结果可靠性。

暴露数据来自欧洲 ancestry 的703,901名参与者，其中256,725人纳入LST有效样本。结局数据包括ASD、ADHD、ID、LD、SD和TD的GWAS摘要数据，其中ID以欧洲人群的儿童智力评分作为代理变量。

统计分析采用五种MR方法：逆方差加权（IVW）、MR Egger、加权中位数、简单模式和加权模式。IVW因其在有效工具变量假设下的效率和精度而被作为主要分析方法。显著性水平设定为p<0.05，并进行Bonferroni校正以控制多重检验。

结果

因果关联分析显示，IVW方法中LST每增加1个标准差（小时），ADHD的比值比（OR）为0.68（95%置信区间[CI]：0.52–0.89），智力发育的OR为1.66（95%CI：1.26–2.18）。加权中位数分析结果一致（ADHD：OR=0.68，95%CI：0.47–0.98；ID：OR=1.51，95%CI：1.06–2.14）。这表明遗传预测的LST是ADHD的保护因素，却是智力发育的危险因素。

对于ASD、LD、SD和TD，未观察到显著因果关联（p≥0.05）。异质性检验和水平多效性分析显示，ADHD和ID的MR结果未发现显著异质性或水平多效性（p≥0.05），支持结果稳健性。

讨论

本研究利用大规模遗传数据首次证实LST与NDDs之间的因果关系。主要发现表明遗传预测的LST降低ADHD风险，但增加智力发育障碍风险。与以往研究相比，本研究聚焦LST而非数字媒体成瘾，强调适度LST可能通过改善情绪和注意力、激发创造力产生积极影响，而与过度刺激的媒体使用区别开来。

对于智力发育，LST的影响可能因活动类型而异：游戏等互动形式可能通过增强神经可塑性促进认知发展，而过度被动屏幕暴露可能减少现实学习机会，损害智力发展。近期MR研究指出屏幕时间通过颅内体积介导影响儿童智力，强调其作用的复杂性。

临床意义与机制方面，LST对NDDs的影响涉及多途径神经生物学过程，包括认知控制网络调控、突触可塑性变化和认知处理模式改变。这些发现为制定基于证据的屏幕时间指南提供重要依据，需考虑遗传易感性和发育阶段的个体差异。

研究存在若干局限性：暴露可能为复合性状，单一亚型主导效应；假设线性关系，实际可能为J型或U型曲线；基于欧洲人群的结果可能不适用于其他族群；未测量因素和通路的影响无法排除。

结论

通过两样本MR分析，遗传暴露导致LST增加与ADHD风险降低和智力发育障碍风险升高存在因果关联。当前数据不支持LST与其他四种NDDs的因果关系。未来需大规模或纵向研究验证这些发现，并深入探索其机制和临床应用。