综述：阿尔茨海默病中海马体微结构改变的扩散峰度成像系统综述与荟萃分析

本综述系统分析扩散峰度成像（DKI）在阿尔茨海默病（AD）海马微结构评估中的应用。结果显示AD患者双侧海马平均峰度（MK）显著降低（SMD<-1.2，p<0.001），表明神经元复杂性受损。亚组分析揭示男性比例>42%时MK降低更显著（SMD达-1.91），而年龄、TE/TR参数不影响效应量。DKI较传统DTI更能早期检测非高斯扩散变化，为AD诊断提供敏感影像标志物。

　　

引言

海马体作为边缘系统的核心结构，在记忆形成和学习过程中起关键作用。该结构被分为齿状回和Cornu Ammonis（CA）亚区，不仅是中枢神经系统神经发生的重要区域，更因其脆弱的血脑屏障而成为神经退行性疾病易损靶点。阿尔茨海默病（AD）作为一种进行性脑部疾病，以细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白堆积为主要病理特征。在AD早期阶段，tau蛋白最初在内嗅皮层积累，随后扩散至海马体，导致海马组织丧失并与其他脑区功能断开。晚期则出现齿状回与海马其他亚区之间的通讯中断，最终引发认知功能障碍。

研究方法

本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，对截至2024年11月的PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库进行了系统检索。采用PECO框架（患者：AD患者；暴露：DKI；对照：健康对照组[HC]；结局：DKI指标）构建检索策略。最终纳入10项研究（215例AD患者，217例HC），所有研究均使用3.0特斯拉MRI扫描仪，线圈类型从8到64通道不等。技术参数存在显著差异：回波时间（TE）范围69-810毫秒，重复时间（TR）范围2000-11500毫秒，采用的序列包括平面回波成像（EPI）、自旋回波（SE）-EPI和单次激发（SS）-SE-EPI等。DKI参数计算主要使用扩散峰度估计器（DKE）软件（70%研究），部分研究采用MRIcron或MATLAB自编程序。

研究结果

荟萃分析包含8项研究的数据，分别对左右海马体进行单独分析。结果显示AD患者双侧海马体MK值均显著降低：左侧海马标准化均值差（SMD）为-1.32（95%置信区间[-1.97至-0.66]），右侧海马SMD为-1.22（[-1.88至-0.56]），两者p值均<0.001，表明AD患者海马体微结构复杂性受损。异质性分析显示左右海马分别存在86.65%和87.26%的异质性。

亚组分析发现男性比例高于42%的研究中MK降低更为显著（左侧SMD=-1.87，右侧SMD=-1.91）。而年龄、回波时间（TE）、重复时间（TR）和扩散方向数量等因素对效应量无显著影响。敏感性分析证实了结果的稳健性，虽然检测到发表偏倚，但剪补法分析显示无缺失研究。

质量评估显示，在10项纳入研究中，4项存在高偏倚风险（总分6分），6项为低偏倚风险（得分7-8分）。高风险研究主要存在选择偏倚中的无应答域问题。

技术参数分析表明，所有研究均报告了AD和HC组的MK值。总海马、左海马和右海马的平均MK范围分别为0.62-0.83、0.61-0.71和0.59-0.89。仅两项研究评估了峰度各向异性分数（KFA），四项研究评估了轴向峰度（AK）和径向峰度（RK）。

讨论

本研究结果表明AD患者海马体MK值降低，与先前研究一致，证实MK是反映AD海马水扩散微结构变化的敏感生物标志物。MK值降低表明结构复杂性或异质性降低，可能源于神经元变性、萎缩和凋亡导致的细胞外扩散空间增加。这一发现与AD的已知病理特征高度吻合，包括神经元丢失、突触退行性变以及Aβ斑块和tau神经原纤维缠结的积累。

海马体作为记忆和学习的关键脑区，其功能障碍是AD的典型特征。海马萎缩常见于AD和轻度认知障碍，但DKI可检测到的微小微结构变化可能早在宏观体积损失变得明显之前就已发生，特别是DKI生物标志物在这方面显示出优势。

DKI较传统扩散张量成像（DTI）的优势在于能够捕获常规DTI无法检测的非高斯扩散特性，为AD和其他神经退行性疾病的微结构改变提供更细微的理解。这表明海马体内水分子扩散的复杂性和非高斯特性降低，可能反映了细胞结构、髓鞘形成和神经元完整性的改变。

男性比例高于42%的亚组中MK降低更为显著，这一发现可能与性别相关的疾病进展、大脑结构和遗传差异有关。尽管大脑萎缩与正常衰老和AD均相关，但仅使用结构MRI准确区分正常萎缩与AD萎缩仍具挑战性，特别是疾病早期阶段。

技术参数亚组分析显示，TE、TR和扩散方向数量的变化可能不会显著影响AD患者海马MK降低的程度。但值得注意的是，关于DKI研究中不一致发现的可能原因包括扫描参数和不同后处理方法等因素。尽管亚组分析结果不显著，未来研究仍应仔细考虑和标准化这些技术参数，以确保不同研究间DKI结果的可信度和可比性。

基于扩散编码方向数量的亚组分析得出了值得注意的结果：使用30个或更少方向的研究报告了显著且较大的合并效应大小，而超过30个方向的亚组未显示显著差异。这一反直觉结果很可能源于高方向亚组的统计效能不足，该亚组仅包含两项研究。小样本量可能导致II类错误，未能检测到真实效应。

质量评估亚组分析发现，低偏倚风险研究显示左右海马MK均出现大幅显著降低（SMD分别为-1.51和-1.35），而高风险偏倚研究的分析结果不显著。这种差异表明方法学严谨性对神经影像荟萃分析结果具有深远影响。低质量研究中潜在的偏倚来源可能引入噪声或系统误差，从而掩盖了真实效应大小。

局限性与未来方向

本研究存在若干局限性。荟萃分析中观察到的高度异质性可能源于研究方法学的差异，包括成像协议（TE、TR和扩散方向数量）、样本特征（年龄、性别和疾病严重程度）以及数据处理技术。尽管存在高度异质性，在年龄>72岁和长TE亚组中（I2<40%），AD患者MK值显著降低的结论仍然成立。

DKI采集协议和后处理流程的差异可能对合并结果产生重要影响。b值、扩散梯度的数量和方向、TE、TR以及峰度拟合算法的选择都可能显著影响MK测量。这种方法学变异可能导致观察到的异质性，并使合并效应大小的解释复杂化。

虽然检测到双侧海马存在不对称性（左侧更明显），但剪补法无缺失研究的结果表明发表偏倚对效应估计的影响极小。需要谨慎解释小研究效应，特别是在左侧海马，Egger和Begg检验结果一致。这些结果支持AD海马微结构改变的荟萃分析发现的稳健性。

尽管本综述关注海马整体，但已知CA1-4、齿状回、下托和海马 strata（辐射层、腔隙层和分子层[SRLM]）等亚区在AD早期和晚期可能受到不同程度影响，表现出不同的微结构退行模式。MK作为复合扩散指标，可能反映了轴突、树突和胶质改变的复杂相互作用，这些改变在海马内存在空间变异。未来利用高分辨率采集和海马分割的DKI研究有助于解析这些空间特异性微结构改变，可能提供对疾病早期和进展的更高敏感性。

超越MK的其他DKI指标数据有限，限制了我们分析的范围，突显了未来研究需要探索KFA、AK和RK以提供更全面理解海马微结构改变的必要性。未来研究应优先开展具有更大、更多样化队列的纵向研究，以验证这些发现，调查疾病进展中MK变化的时空动态，并探索海马MK值与认知表现之间的关系。

结论

本系统综述和荟萃分析综合了当前关于使用DKI研究AD海马微结构改变的证据。对最常报告的DKI指标MK的荟萃分析显示，与HC相比，AD患者MK显著降低，表明海马内微结构完整性受损。值得注意的是，男性比例较高与MK降低更显著相关，提示微结构改变程度可能存在性别相关差异。虽然年龄、TE、TR和扩散方向数量对SMD无显著影响，但未来研究应优先关注方法学严谨性和技术参数的标准化，以增强DKI结果的可信度和可比性。