综述：Fibulin家族成员：肝纤维化的新参与者及慢性肝病的潜在生物标志物

本综述系统总结了Fibulin家族（FBLN）在慢性肝病（CLD）与肝纤维化中的最新研究进展。文章详细阐述了Fibulin成员的结构特征、蛋白互作网络（PPI）及其在细胞外基质（ECM）重构、肝星状细胞（HSC）活化、肝细胞癌（HCC）发展中的关键作用，特别强调了Fibulin-1（FBLN1）、Fibulin-3（EFEMP1）和Fibulin-5（FBLN5）作为潜在生物标志物的临床价值，为肝病机制研究和诊疗策略提供了新的视角。

　　

Fibulin家族：结构与功能的多维视角

Fibulin家族由8个成员组成，其共同特征是具有三个保守结构域：高度可变的N端结构域（Domain I）、中央钙结合EGF样（cbEGF-like）重复序列（Domain II）以及C端纤维蛋白型结构域（Domain III）。根据Domain I的长度差异，Fibulin被分为长型（Fibulin-1、-2和Hemicentin/Fibulin-6、-8）和短型（Fibulin-3、-4、-5、-7）。Alphafold AI模型预测的三维结构显示，尽管所有Fibulin成员均共享C端免疫球蛋白样结构域（Fibulin C-terminal Ig-like domain），但各成员在空间构象和互作界面存在显著差异，这为其功能多样性提供了结构基础。

Fibulin的互作网络与功能复杂性

通过蛋白互作（PPI）分析发现，Fibulin家族成员与细胞外基质（ECM）核心成分（如原纤维蛋白FBN1/FBN2、弹性蛋白ELN、微纤维相关蛋白MFAP1-5）广泛互作。其中Fibulin-2（FBLN2）的互作蛋白中73.7%属于核心基质组（core matrisome），凸显其在ECM稳态维持中的核心作用。而Fibulin-3（EFEMP1）则与黏附斑组分（如endoglin/ENG、calreticulin/CALR）及annexin家族（ANXA2/ANXA3/ANXA5）显著互作，提示其调控细胞迁移与黏附的功能特性。值得注意的是，Fibulin与ADAMTS家族蛋白酶（如ADAMTS1/4/5/7/12/14）存在功能互作：Fibulin-1可增强ADAMTS1对蛋白聚糖的降解，Fibulin-2可被ADAMTS4/5水解促进肿瘤侵袭，而ADAMTS12通过结合Fibulin-2抑制该过程——这种精细调控网络在肝纤维化与HCC发展中具有关键意义。

Fibulin在肝纤维化中的动态表达

单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据显示，在肝硬化组织中，除HMCN2（Fibulin-8）外所有Fibulin成员表达均显著上调。细胞来源分析表明：

1. 1.

   肌成纤维细胞是Fibulin的主要来源
   

2. 2.

   Fibulin-2（FBLN2）特异性表达于门静脉区α-SMA⁺肌成纤维细胞，可作为区分肝星状细胞（HSC）与肌成纤维细胞的标志物
   

3. 3.

   Fibulin-1（FBLN1）在HSC和肝细胞中均表达
   

4. 4.

   Fibulin-3（EFEMP1）和Fibulin-4（EFEMP2）在间皮细胞高表达
   

   临床样本蛋白质组学验证发现：
   

   • •

     Fibulin-5（FBLN5）在HBV/HCV相关肝纤维化中表达升高
     

   • •

     Fibulin-3和Fibulin-5在肝硬化阶段（F4）显著上调
     

   • •

     Fibulin-1/2/3/5在HCC癌旁纤维化组织中随纤维化分期（F1→F4）逐步递增
     

     分子机制研究表明，TGF-β可差异性调控Fibulin表达：诱导FBLN2（肝细胞/肌成纤维细胞）和FBLN5（LX-2细胞），但不影响FBLN1和EFEMP1。Fibulin-3通过调控黏附斑动力学影响HSC迁移，而非直接干预TGF-β信号通路。

Fibulin在肝细胞癌中的双重角色

TCGA数据分析显示：

• •

  FBLN1在HCC中表达上调最显著，与不良预后相关
  

• •

  FBLN7表达升高与血管生成调控相关
  

• •

  FBLN2/EFEMP1/EFEMP2/FBLN5构成高表达相关性集群
  

  功能研究呈现看似矛盾的结论：
  

  1. 1.

     肿瘤抑制功能：EFEMP1在HCC中表达降低（启动子超甲基化），过表达可诱导凋亡并抑制迁移；FBLN5低表达通过整合素通路抑制MMP7表达
     

  2. 2.

     促癌功能：FBLN1高表达抑制凋亡并促进皮下成瘤；FBLN2过表达增强细胞增殖；FBLN5在蛋白质组学中显示4倍上调
     

     这种功能异质性可能源于肿瘤微环境差异、异构体特异性作用或细胞来源不同（基质细胞vs.肿瘤细胞）。

Fibulin作为生物标志物的临床潜力

血清/细胞外囊泡（EV）蛋白质组学发现：

1. 1.

   纤维化评估：
   

   • •

     Fibulin-1与肝脏硬度正相关（NASH患者）
     

   • •

     Fibulin-3构成12蛋白分类器区分晚期纤维化（F3-F4）
     

   • •

     Fibulin-4在肝硬化EV中特异性检出
     

2. 2.

   疾病监测：
   

   • •

     Fibulin-1/3在酒精性肝炎、HBV相关肝硬化、HCC患者血清中同步上调
     

   • •

     Fibulin-3可预测MASLD患者肝脏相关事件
     

3. 3.

   来源追踪：
   

   • •

     Fibulin-4定位于纤维区域胆管细胞和血管间皮细胞
     

   • •

     Fibulin-1在肝硬化/HCC患者EV中显著富集
     

结论与展望

Fibulin家族通过调控弹性纤维组装、细胞-基质互作和蛋白酶网络，成为肝纤维化与HCC进展的关键参与者。其成员的特异性表达模式（如FBLN2在肌成纤维细胞、EFEMP1在间皮细胞）为靶向治疗提供细胞特异性切入点。临床样本多组学验证表明Fibulin-1/3/5具备作为非侵入性生物标志物的潜力，但在走向临床应用前仍需解决：

1. 1.

   功能异质性的机制解析（如FBLN1在HCC中的双重角色）
   

2. 2.

   不同病因肝病（病毒性/酒精性/MASLD）中的表达谱差异
   

3. 3.

   血清检测标准化与多中心验证
   

   未来研究应聚焦于细胞特异性功能缺失模型、异构体功能分化和动态成像技术应用，以彻底揭示Fibulin家族在肝病进展中的多维调控网络。