脑皮质微血管网络中的血流模拟与不确定性量化：边界条件自适应方法及贝叶斯校准框架的应用

本综述系统阐述了微血管血流模拟中边界条件设置的关键挑战，创新性提出自适应压力边界条件（ABC）方法，并集成贝叶斯校准框架进行不确定性量化（UQ）。该方法通过建立边界压力与内部参考节点的统计关联，有效解决部分成像区域血管截断导致的边界条件不确定性问题，为微循环异质性研究和病理机制探索提供了可靠的计算生物学工具。

　　

2 Materials and Methods

2.1 Overview of Materials and Methods

本研究采用基于质量守恒定律的微血管血流模拟模型，结合网络拓扑结构和血管形态学数据，通过等效流体模型捕捉血液复杂的流变学行为。模型核心是通过线性方程组描述节点压力与分段血流量的关系，其中液压传导率矩阵取决于血管直径、长度和有效粘度。

2.2 Blood Flow Modeling

2.2.1 Equations Governing Blood Flow

血流动力学控制方程基于质量守恒原理：

Q = G·ΔP （公式1）

其中Q为分段血流量向量，G为液压传导率矩阵，ΔP为节点压力差矩阵。系统方程可表示为：

A·P = b （公式2）

A为包含连接性矩阵和边界条件的系统矩阵，b为包含边界条件的稀疏向量。该模型考虑了法-林效应（F?hr?us-Lindqvist effect）引起的粘度变化和红细胞相分离现象。

2.3 An Adaptive Method for Assigning Pressure Boundary Conditions

2.3.1 Model Definition

提出自适应压力边界条件方法，将边界节点压力定义为内部参考节点压力的加权和：

P_b = Σ(w_i·P_r,i) + ΔP_b （公式3）

其中w_i为归一化权重系数，ΔP_b为相对压力偏差。该方法通过建立边界压力与内部节点的统计关联，消除绝对压力水平的声明需求。

2.3.2 Defining Reference Nodes, Weighting Coefficients, and Pressure Deviations

参考节点可根据节点类型相似性（小动脉、小静脉、毛细血管）、形态学相似性或拓扑位置进行定义。权重系数可采用等权重或基于距离度量分配。相对压力偏差可通过随机采样、专家知识或数据同化技术确定。

2.3.3 Incorporating the Adaptive Method Into the Governing System of Equations

通过修改系统矩阵A和向量b的元素，将自适应方法融入控制方程。为保持计算效率，可将具有相同参考节点的边界节点分组处理，显著提高矩阵稀疏性。

2.4 Probabilistic Uncertainty Quantification

2.4.1 Uncertainty Quantification

将不确定参数θ视为随机变量，通过概率分布捕捉边界条件不确定性对血流模拟的影响。血流量的期望值和协方差矩阵分别为：

E[Q] = E[G·ΔP(θ)] （公式4）

Cov[Q] = Cov[G·ΔP(θ)] （公式5）

2.4.2 Uncertainty Quantification in Linear Forward Modeling

提出方向一致率（DAR）指标量化血流方向不确定性：

DAR = P(sign(Q) == sign(E[Q])) × 100% （公式6）

DAR接近100%表示血流方向确定性高，接近50%表示不确定性大。

2.4.3 Bayesian Model Calibration and Uncertainty Quantification in Inverse Modeling

采用贝叶斯方法进行模型校准：

p(θ|D) ∝ p(D|θ)·p(θ) （公式12）

其中p(θ|D)为后验分布，p(D|θ)为似然函数，p(θ)为先验分布。使用DREAM(ZS)算法进行马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）采样。

2.5 Microvascular Networks

研究使用小鼠体感皮质的大规模微血管网络（NW1和NW2），体积约1.5-2.2立方毫米，包含10,873-19,318个血管段。血管按直径和连接性分为6类：表面小动脉（SA）、下降小动脉（DA+A）、毛细血管（C）、上升小静脉（AV+V）、表面小静脉（SV）和未知类型（UNK）。

2.6 Numerical Experiments

2.6.1 Experiment 1—Forward Modeling

实验1评估边界条件不确定性对模型模拟的影响。ref.Vitro模型使用参考数据中的节点压力作为边界条件，ref.Vitro.ABC模型对C和UNK类血管采用自适应边界条件方法。相对压力偏差从均值为0、标准差为4 mmHg的高斯分布中采样。

2.6.2 Experiment 2—Inverse Modeling

实验2将自适应方法集成到贝叶斯校准框架中，评估三种粘度模型：体外粘度模型（cal.Vitro.ABC）、体内粘度模型（cal.Vivo.ABC）和包含内皮表面层效应的体内粘度模型（cal.Esl.ABC）。校准基于红细胞流速和血流方向的子集数据。

3 Results

3.1 Experiment 1—Forward Modeling

3.1.1 Validation of Reference Simulations Against Reference Data

ref.Vitro模型模拟与参考数据高度一致，压力、血流量、剪切应力和血流速度等关键血流动力学变量的分段比较显示强相关性。

3.1.2 Uncertainty Quantification

方向一致率分析显示血流不确定性存在显著空间异质性。不确定性随分段代数的增加而降低，并表现出深度依赖性。浅层仅前几个分段代数受影响，而深层不确定性随深度增加。

3.1.3 Hemodynamic Predictions

ref.Vitro和ref.Vitro.ABC模型的血流动力学预测显示强相关性（Spearman相关系数0.81-0.94）。频率分布和汇总统计表明两个模型在捕获网络间血流动力学变异方面高度一致。

3.2 Experiment 2—Inverse Modeling

3.2.1 Calibration Fits

MCMC链收敛性通过Gelman Rubin统计量验证。三种校准模型的预测流速与目标流速表现出相似性能，频率分布与文献数据高度一致。

3.2.2 Uncertainty Quantification

所有三种校准模型均显示分段不确定性的显著异质性，与参考模型一致。cal.Vivo.ABC和cal.Esl.ABC模型显示不确定性随深度增加而增加，与参考模型一致。

3.2.3 Hemodynamic Predictions

体内校准模型（cal.Vivo.ABC和cal.Esl.ABC）的分段比较显示强相关性（Spearman相关系数0.89-0.97）。频率分布和汇总统计显示网络和模型间高度一致性，cal.Vivo.ABC模型压力略高反映其液压阻力增加。

3.3 Path-Based Analysis of Pressure Drop Profiles and Capillary Flow Patterns

深度依赖性压力降剖面显示与先前报道一致的模式：近软脑膜表面最大压力降发生在毛细血管，而随着深度增加，小动脉压力降成为主导贡献者。层状毛细血管血流模式显示毛细血管路径端点皮质深度间的相关性适用于体内粘度公式。

4 Discussion

4.1 Boundary Conditions

4.1.1 Proposed Adaptive Method for Pressure Boundary Conditions

自适应压力边界条件方法通过建立边界节点与内部参考节点的统计关联，确保边界条件的统计特性与内部节点相似，同时保持相对压力偏差的灵活性。该方法无需声明绝对压力水平，能自动适应不同微血管网络的差异。

4.1.2 Conceptual Comparison With Other Approaches

与调整毛细血管边界节点恒定压力或通过连接相对深度相同直径血管类平均压力的方法相比，自适应方法的独特优势在于将边界条件保持为相对压力偏差的自由参数，承认这些边界条件的固有不确定性，并便于融入数据同化环境。

4.2 Hemodynamic Simulations and Method Validation

通过与基于参考压力边界条件的模拟比较，验证了自适应方法的适用性。尽管分段比较显示散点，但直方图和汇总统计显示高度一致性。将自适应方法纳入贝叶斯校准框架后，三种粘度模型变体均显示出与文献测量值良好的一致性。

4.3 Uncertainty Quantification

概率不确定性量化方法有效捕捉了压力边界条件不确定性对模型预测的影响。空间异质性的不确定性分布强调需要针对特定血管进行定量不确定性分析，而非仅依赖分段代数的汇总统计。

4.4 Limitations and Future Research

主要限制是缺乏实测血流动力学数据，未来需要开发实验技术支持方法的进一步验证。血管直径和类型分类的不确定性也是重要限制因素。未来研究可扩展至包含直径、流变学描述参数和边界血细胞比容等其他不确定性来源。

5 Perspectives

自适应压力边界条件方法及其在贝叶斯校准框架中的集成为微循环现象的模拟研究提供了有力工具，有望在健康和疾病状态的微血管血流模拟中发挥重要作用，为理解微循环异质性和病理机制提供新的计算生物学见解。