综述：慢性肾脏病与心脏瓣膜病：前沿进展

本综述系统探讨了慢性肾脏病（CKD）与心脏瓣膜病（VHD）的复杂关联，深入剖析了二者共存的流行病学特征、共享的病理生理机制（如慢性炎症、矿物质骨代谢紊乱、瓣膜钙化）及临床管理挑战，强调了心肾交互在疾病进展中的核心作用，并为优化临床决策和改善患者预后提供了多学科视角。

　　

2 EPIDEMIOLOGY AND RISK FACTORS

慢性肾脏病（CKD）是一种全球性健康负担，约影响10%的全球人口，在65岁以上老年人群中其患病率可高达15%–40%。CKD患者发生各类心血管疾病（CVD）的风险显著增加，特别是心脏瓣膜病（VHD），其死亡率多由心血管原因导致而非肾衰竭本身。

瓣膜性心脏病在CKD患者中极为普遍，主要源于瓣膜钙化（VC）的形成，导致狭窄和/或反流。在终末期肾病（ESRD）患者中，瓣膜钙化的发生率约为一般人群的八倍，在整体CKD人群中约为三倍。此外，ESRD患者的VC进程加速，比通常进程早一至二十年发生，并与更高的心血管死亡和全因死亡风险相关。主动脉瓣口面积的减少速度在CKD患者中约为每年0.2 cm2，而非CKD患者约为每年0.1 cm2。

研究报道，CKD患者中主动脉瓣钙化的患病率在23%至84%之间，二尖瓣钙化在5%至59%之间；透析患者中主动脉瓣（AV）钙化存在率为28%-55%，二尖瓣（MV）为25%-59%。随着估算肾小球滤过率（eGFR）的下降，主动脉瓣钙化程度增加。总体上看，CKD患者中VHD的患病率约为14%，约为普通人群（7%）的两倍。具体而言，Samad等人的研究显示：至少轻度主动脉瓣狭窄（AS）在CKD患者中占9.5%（非CKD为3.5%）；至少轻度二尖瓣反流（MR）占42.9%（非CKD为23.8%）；至少轻度二尖瓣狭窄（MS）占2.2%（非CKD为1.1%）；至少轻度主动脉瓣反流（AR）占19.9%（非CKD为10.1%）。即便调整了多种合并症和风险因素后，慢性肾衰竭患者，尤其是血液透析（HD）患者，罹患瓣膜病变的几率仍然更高。

关于右侧VHD与CKD的研究较少。2017年Zhang等人分析了约500名ESRD患者的三尖瓣反流：62.6%的患者存在三尖瓣反流，其中13.9%为至少中度。关于CKD中原发性肺动脉瓣受累的证据匮乏，而与肺动脉高压相关的继发性肺动脉瓣反流在ESRD患者中相对常见。

3 ETIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY

3.1 Molecular and cellular mechanisms

3.1.1 Inflammation

慢性肾脏病中的心脏瓣膜病是一种复杂且多因素的病理状态，其分子和发病机制与动脉粥样硬化性疾病相似。炎症改变被认为在CKD中VHD的发展，特别是瓣膜钙化的形成中起着决定性作用，涉及内皮功能障碍、脂质浸润和氧化应激等多种机制。这些改变并非孤立作用，而是以协同和自我维持的方式相互促进。由机械和代谢应激触发的促炎细胞因子释放，促进了免疫细胞募集和基质重塑，开启了瓣膜损伤和适应不良组织反应的恶性循环。尿毒症炎症，特别是ESRD典型的炎症，加剧了这一背景，加速了动脉粥样硬化和钙化进程。值得注意的是，这些患者的C反应蛋白水平通常升高，且与疾病严重程度相关。

3.1.2 Endothelial dysfunction

内皮功能障碍是CKD患者瓣膜病变的一个重要早期特征。它通过破坏基底细胞膜，增强脂质和炎症细胞在瓣膜组织中的沉积，这可能是由于此类个体典型的血流湍流增加所致。除了日益暴露于本身就会诱导血管僵硬和内皮损伤的心血管合并症（如高血压、血脂异常、糖尿病和动脉粥样硬化）外，CKD患者通常还存在液体失衡、贫血和动静脉瘘引起的动静脉分流，这些因素导致血流动力学超负荷和高心输出量状态，进而引起流速增加、血流湍流（尤其通过主动脉瓣）、以及随之而来的剪切应力和内皮损伤。结果，内皮层的屏障功能逐渐松弛，促进脂质和炎症/免疫细胞沉积，并导致凝血级联激活、白细胞粘附和平滑肌细胞增殖。

这些变化在主动脉瓣装置中得到了广泛研究。主动脉瓣钙化过程分为两个阶段：由炎症反应驱动的起始阶段和钙化通路似乎在疾病进展中占主导地位的增殖阶段。内皮失调启动第一阶段，并触发特定粘附分子（ICAM-1和VCAM-1）的上调，促进T淋巴细胞和巨噬细胞侵入主动脉瓣纤维层，诱导细胞外基质（ECM）重塑和降解。免疫系统的伴随激活导致细胞因子释放，如TNF-α、TGF-β1和IL-1β，这些细胞因子似乎参与瓣膜钙化过程。除了通过产生调节凋亡、细胞增殖和分化的基质金属蛋白酶（MMPs）在维持和加剧炎症中的作用外，这些细胞因子还通过不同的信号通路参与主动脉瓣内皮细胞（AVEC）向间质细胞（AVIC）的内皮-间质转化，并诱导其向成骨表型活化。

3.1.3 Lipid infiltration

脂质代谢的改变在VC的发展中至关重要。内皮屏障层的破坏似乎促进了脂质侵入瓣膜小叶和动脉壁，增强了局部炎症和细胞分化通路。此外，炎症细胞因子被认为会增加氧化应激，有利于氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化磷脂的形成（这些在正常瓣膜中通常不存在），这进一步恶化内皮功能障碍和炎症，加剧这一过程，并上调参与招募破坏瓣膜纤维层ECM的免疫细胞的粘附分子。

同时，血脂异常本身就是主动脉和二尖瓣钙化病变的危险因素。它在二尖瓣环钙化（MAC）的发展中起作用，升高的LDL或脂蛋白(a) [Lp(a)] 参与钙化性主动脉瓣疾病的启动和进展。此外，LDL受体相关蛋白5（LRP5）的上调与骨骼发育和瓣膜肌成纤维细胞向成骨细胞的分化有关，开启了增殖阶段。

3.1.4 Oxidative stress

氧化应激在瓣膜损伤的炎症和钙化谱系中扮演着关键的放大作用。钙化性主动脉瓣病变中 consistently 发现超氧化物和过氧化氢水平增加，并伴有抗氧化防御受损。这些活性物种不仅维持炎症，还驱动AVIC从静止状态向成骨和肌成纤维细胞状态的表型转化。CKD中的一个关键分子贡献者是非对称二甲基精氨酸（ADMA），它是一种内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂。ADMA升高会损害一氧化氮（NO）的可用性，促进NOS解偶联，并导致活性氧（ROS）产生增加。由此产生的氧化环境有助于血管和瓣膜僵硬、钙化和心血管风险增加。重要的是，氧化应激连接了炎症和矿物质失调，在CKD相关VHD中充当免疫激活和成骨转化之间的生化桥梁。

4 MINERAL METABOLISM AND HORMONAL CHANGES

除了表达几种成骨细胞标志物外，手术切除的狭窄主动脉瓣在组织学上显示出微观和宏观的细胞外矿化，推测是由细胞死亡和随后凋亡小体的释放所介导，类似于骨骼中发现的基质囊泡。矿物质和代谢异常是伴有VHD的ESRD患者的一个特征，并且似乎在肾衰竭早期阶段就影响瓣膜钙化的病理生理学，尽管其潜在机制仍不清楚。

慢性肾脏病与维生素D缺乏有关，后者导致低钙血症和高磷血症，进而诱导甲状旁腺激素（PTH）分泌增加。尽管PTH通过破骨细胞增强骨吸收，但其增加也会导致其他继发性甲状旁腺功能亢进效应，刺激异位钙化。这个过程通常被称为“钙化悖论”。此外，磷酸盐本身似乎能够诱导基质矿化并激活间质细胞中的凋亡通路。

5 HAEMODYNAMIC DERANGEMENT

CKD（特别是HD）患者特有的容量负荷变化可能是造成瓣膜损伤或心力衰竭的原因。容量超负荷可导致心室或心房扩大以及进行性功能恶化。此外，动静脉瘘的建立带来的额外负荷可能导致心脏失代偿。心腔扩张和液体失衡可导致二尖瓣或三尖瓣反流。因此，二尖瓣病变可源于变性和钙化，也可能是由于心室或心房重塑导致的功能性关闭不全。三尖瓣反流也受容量状态影响。此外，HD导管的存在是血流感染和 subsequent 瓣膜病的重要风险因素。

此外，心脏瓣膜所承受的机械应力（压力梯度、湍流、高峰值血流加速度和速度、通过开闭循环引起的瓣叶振动）在肾衰竭患者中会加速，原因是经常伴发的贫血、动静脉瘘、高血压、高心输出量状态和液体失衡。

6 DRUGS

特定药物的使用似乎与CKD患者VHD的发展有关。华法林会加速心脏瓣膜以及冠状动脉和血管的钙化形成，特别是在早期肾病患者中。同样，钙补充剂和含钙的磷结合剂会产生正钙平衡，从而促进钙化进展，包括瓣膜和冠状动脉钙化。因此，最新的KDIGO指南建议减少ESRD患者这些药物的用量。

近年来，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂和他汀类药物备受关注，但取得了矛盾的结果。RAAS阻滞剂似乎能在主动脉瓣狭窄中减缓VC的形成。由于动脉粥样硬化和瓣膜钙化之间存在共同的病理生理学，考虑使用他汀类药物预防狭窄性瓣膜病的发展是合理的，尤其在合并肾脏疾病时。事实上，出现了相互矛盾的发现，一些研究报告没有重要变化，而另一些研究则将他汀类药物的使用与钙沉积增加相关联；然而，一些作者认为降脂药物的无效性是由于它们仅在疾病晚期引入，此时瓣叶已经存在不可逆的纤维化。此外，他汀类药物可能导致脂蛋白(a)水平升高；因此，目前市售的PCSK9抑制剂，如evolocumab和alirocumab单克隆抗体，似乎可以降低Lp(a)水平，并可能减缓钙化性主动脉瓣狭窄的演变，正如近期对多名患者的研究所见。

一些使用司维拉姆的HD患者显示VC进展减少（45%）或甚至逆转（26%），而使用钙磷结合剂的患者分别为28%和10%，这就是最新指南不鼓励使用后者的原因。

保持正常的维生素D水平似乎有助于维持正常的骨转换并抵抗瓣膜钙化的发展。在动物模型中，高剂量维生素D补充加速了AV狭窄的进展，同时钙磷乘积增加；并行的其他研究表明，低剂量维生素D摄入对VC进展没有任何影响。这可以通过维生素D与血管钙化之间假设的双相剂量反应曲线来解释，过高和过低的维生素D摄入都会产生 adverse 效应。

抗吸收剂，主要是阿仑膦酸钠，抑制成骨蛋白表达，抑制破骨细胞活性，并具有抗炎特性，因此它们可能是可以减缓VC进程的潜在治疗剂。然而，近期文献显示，当双膦酸盐给予60岁以上女性人群时，并未显示任何结果，尽管存在因骨质疏松症导致的选择偏倚。在同一背景下，狄诺塞麦（denosumab），一种用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体，在体外实验中显示出减缓AS进展的作用。

虽然新型口服抗凝药（NOACs）似乎能抑制AVIC活化并减少主动脉瓣钙化，但维生素K补充剂似乎也能抑制VC形成，这增加了在ESRD，特别是伴有瓣膜受累的患者中抗凝剂给药类型的挑战和悖论。华法林，一种维生素K拮抗剂，由于其抑制基质Gla蛋白（MGP）（一种维生素K依赖的软组织钙化抑制剂），与血管和瓣膜钙化风险增加相关。这种对维生素K循环的干扰促进了血管平滑肌细胞和瓣膜间质细胞的成骨转分化，加速了钙化过程，特别是在已 predisposed to 矿物质代谢紊乱的患者中，如CKD患者。在临床实践中，干扰这些通路尚未得到证实。

最后，一些新分子正在评估其在预防肾病患者钙化和VHD进展中的潜在作用：抗炎剂，如IL-37和IL-38；抗氧化剂，如维生素K2；以及钙化抑制剂，如硫代硫酸钠或SNF472。关于这些新型治疗策略的大多数研究仍在进行中；因此，结果将在不久的将来取得。

7 MEDICAL THERAPY

目前尚无有效的药物治疗能够治愈心脏瓣膜病或慢性肾脏病。通常需要标准的药物管理来控制瓣膜功能障碍的血流动力学后果。利尿剂常用于管理容量超负荷，减轻肺和全身充血，缓解呼吸困难症状，特别是在二尖瓣或三尖瓣反流患者中。血管扩张剂，包括ACE抑制剂和硝酸盐，可能有益于降低后负荷和改善选定患者（伴有收缩功能降低或并发高血压）的前向血流，尽管它们的使用必须与低血压和肾灌注恶化（特别是在晚期CKD阶段）的风险相权衡。然而，这些药物并不改变潜在的瓣膜病理，其效果仍然是症状性的。

8 SURGICAL THERAPY

由于关于CKD患者VHD管理的具体指征缺失，且关于干预确切时机的文献匮乏，通常采用2021年ESC关于肾功能正常患者VHD的指南。通常，干预推荐用于有症状的严重瓣膜功能障碍患者，通过瓣膜修复（在技术上可行时）或使用生物或机械瓣膜进行置换来纠正缺陷。

CKD在接受瓣膜手术患者中的预后价值已被广泛报道，并已整合入风险评分系统，如EuroSCORE II和胸外科医师协会（STS）评分。尽管没有针对CKD患者瓣膜手术的不同指征，且大多数是基于症状的，但在特殊患者群体中可能会考虑一些开放选择。

确定CKD个体手术的最佳时机异常重要，特别是考虑到这些患者与普通人群相比改变的预期寿命，以及早期瓣膜手术对有效预后的影响：据报道，依赖透析患者的死亡率在日本为6.6%，欧洲为15.6%，美国为21.7%（1年时）。如前所述，有肾移植（KT）指征的患者通常存在重要的瓣膜钙化。没有证据表明KT后VHD的进展可能比移植前状态慢，但VHD随时间推移很可能会进展；因此，许多人最终将需要瓣膜置换。

8.1 Aortic valve

对于主动脉瓣，外科主动脉瓣置换术（SAVR）通常适用于手术风险低的年轻患者（年龄≤75岁，STS-PROM评分/EuroSCORE II ≤4%）；经导管主动脉瓣置换术（TAVR）适用于手术风险高的老年主动脉瓣狭窄患者（年龄≥75岁，STS-PROM评分/EuroSCORE II ≥4%）。在纯主动脉瓣反流病例中，TAVR已被使用，但结果欠佳，并发症发生率高，特别是移位和瓣膜栓塞。然而，由于在CKD中狭窄和反流的病理生理学大致重叠，似乎可以轻松克服这一障碍，尽管没有关于该主题的文献。

开放手术对大多数患者来说仍然是一个可行的选择，尽管它带有一些风险：结构性 deterioration 在CKD患者中更为普遍，以及并发症如大出血、生存率降低和再次手术。多年来，关于CKD和ESRD患者使用何种类型的人工瓣膜存在很多争议，关于使用最合适的瓣膜类型尚未达成共识。据报道，生物瓣的2年、5年和10年生存率分别为40%、14%和5%，机械瓣分别为40%、15%和4%。趋势上，手术时的年龄，而非瓣膜类型，被发现是总体死亡率的预测因子，机械瓣和生物瓣之间没有增加瓣膜相关并发症的证据。鉴于观察到的加速钙化罕见以及中期生存率差，生物瓣不应在ESRD患者中 contraindicated。生物瓣不需要长期抗凝治疗，这可能是相对于机械瓣的一个重要优势，特别是考虑到透析患者在长期护理期间可能存在的剂量调整问题以及有限的预期寿命。另一方面，On-X机械瓣可能是一个可行的替代选择，因为其抗凝要求较低，特别是在主动脉瓣位置（INR 1.5-2.5），但尚未就此主题进行研究。

至于开心手术，Smith发现CKD是接受TAVR患者的一个独立风险因素，一些作者强调，估算肾小球滤过率（eGFR）每降低10 mL/min/1.73 m2，院内死亡率增加8.2%。Siontis等人2019年的一项荟萃分析比较了8020例患者中TAVR与SAVR，显示无论其术前风险如何，接受TAVR的个体在24个月后全因死亡率和卒中发生率较低。Makki和Lilly通过一项荟萃分析评估了CKD对10709例接受TAVR患者短期（30天）和长期（12个月）死亡率的影响：CKD 4期或5期与统计学上显著的死亡率增加相关。关于TAVR或SAVR后急性肾损伤（AKI）的风险，其发生率（7%）显著低于SAVR后（12%），即使TAVR后需要透析的肾衰竭风险在统计学上并未降低（2.8% vs. 4.1%）。没有关于这些患者中TAV