循环脂质代谢物与乳腺癌风险：双向孟德尔随机化分析揭示雌激素受体阳性亚型的因果作用新证据

本研究采用双向孟德尔随机化（MR）分析，系统评估了386种循环脂质代谢物与雌激素受体阳性（ER+）及阴性（ER?）乳腺癌风险的因果关系。研究发现三种脂质代谢物——肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）——与ER+乳腺癌风险显著相关（FDR<0.05），并通过独立队列验证和反向MR排除了反向因果关系，为脂质代谢在ER+乳腺癌中的病因学作用提供了遗传学证据。

　　

1. 引言

乳腺癌是全球女性第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。作为一种高度异质性疾病，乳腺癌可分为不同的分子亚型，其中雌激素受体阳性（ER+）和雌激素受体阴性（ER?）乳腺癌是两大主要临床类别，它们在预后、治疗反应和潜在发病机制上存在显著差异。尽管在识别遗传和环境风险因素方面取得了显著进展，但乳腺癌亚型的病因仍不完全清楚。

代谢重编程是癌症的一个标志，在肿瘤发生和发展中起着关键作用。在各种代谢途径中，脂质代谢在激素受体驱动的恶性肿瘤（尤其是ER+乳腺癌）中受到越来越多的关注。脂质代谢物作为复杂酶学和遗传调控的终产物，不仅反映全身代谢紊乱，还可能为癌症发展提供功能见解。然而，脂质代谢物与特定乳腺癌亚型（尤其是ER+和ER?乳腺癌）之间的因果关系尚未得到系统评估。现有研究主要集中在常规脂质谱或有限数量的代谢物上，缺乏对脂质代谢途径中关键小分子的全面覆盖。此外，ER+和ER?亚型之间的代谢差异仍未得到充分探索。观察性研究通常受到混杂因素和反向因果关系的限制，降低了其结果的解释性和一致性。

孟德尔随机化（MR）是一种利用遗传变异作为工具变量（IVs）来推断暴露与疾病结果之间因果关系的分析方法。通过模拟临床试验的随机化过程，MR可以有效地最小化混杂因素和反向因果关系的影响。近年来，MR已被广泛应用于癌症流行病学中，以揭示病因机制并优先考虑可改变的风险因素用于预防和干预。尽管一些MR研究已经探讨了代谢物与乳腺癌风险之间的关联，但大多数研究检查的是一般代谢特征或常见脂质，并且在脂质代谢物覆盖范围上有限。此外，对多重检验的控制不足也损害了一些发现的统计稳健性。迄今为止，很少有研究系统地调查循环脂质代谢物在ER+与ER?乳腺癌中的因果作用，使得亚型间的代谢异质性 largely unresolved。

为了填补这些空白，我们进行了一项两阶段MR研究，全面评估386种循环脂质代谢物对ER+和ER?乳腺癌的因果效应。在第一阶段，我们确定了三种脂质代谢物——肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）——在错误发现率（FDR）校正后与ER+乳腺癌显著相关。这些关联在独立的全基因组关联研究（GWAS）数据集中得到了进一步验证。相比之下，没有发现脂质代谢物与ER?乳腺癌存在因果关联。在第二阶段，反向MR分析没有发现ER+乳腺癌对这些代谢物水平的影响的证据，支持了单向的因果关系。总的来说，我们的发现突出了脂质代谢在ER+乳腺癌中的潜在病因学相关性，并表明特定的循环脂质代谢物可能作为该亚型的早期生物标志物或治疗靶点。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计

本研究采用双向MR框架来研究循环脂质代谢物与按ER状态分层的乳腺癌风险之间的因果关系。在第一阶段，进行前向MR分析以评估386种脂质代谢物对ER+和ER?乳腺癌的因果效应。在第二阶段，进行反向MR分析以评估ER+乳腺癌是否对已识别的脂质代谢物水平有因果影响。

MR分析基于三个核心假设：（1）遗传变异（单核苷酸多态性，SNPs）与暴露强烈相关；（2）SNPs与混杂变量无关；（3）SNPs仅通过暴露影响结果。后两个假设通过一系列敏感性分析进行评估。所有摘要级数据均来自公开可用的GWAS，每个研究都获得了适当的伦理批准和参与者的知情同意。本研究遵循STROBE-MR报告指南。

2.2. GWAS数据来源：暴露与结果

386种循环脂质代谢物的GWAS摘要统计数据来自Chen等人进行的大规模代谢组学GWAS，主要涉及欧洲血统的个体。在该研究中，使用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC–MS/MS）和Metabolon HD4平台对血浆脂质代谢物浓度进行定量。为确保稳健和准确的代谢物分析，采用了严格的质量控制和数据管理协议。缺失率超过50%的代谢物被排除，其余值进行批次归一化以考虑系统变异。随后，数据进行对数转换，去除超出三个标准差的异常值，并使用z转换（均值=0，标准差=1）进行标准化。GWAS分析使用fastGWA工具（GCTA v1.93.2beta）中的线性回归模型进行，调整了关键协变量，包括年龄、性别、空腹状态、基因分型批次和前十个遗传主成分。这些预处理和分析步骤确保了代谢物-SNP关联估计的可靠性和可重复性。

ER+和ER?乳腺癌的结果数据从IEU OpenGWAS项目获取，所有数据均基于欧洲人群并与HG19/GRCh37基因组构建对齐。ER+乳腺癌数据集（ieu-a-1127）源自乳腺癌协会联盟（BCAC），由Michailidou等人发布，包括175,475名女性参与者，其中69,501例ER+乳腺癌病例和105,974例对照，涵盖10,680,257个SNPs。ER?乳腺癌数据集（ieu-a-1128）包括127,442名个体，其中21,468例ER?乳腺癌病例和相同的105,974例对照组，具有相同的SNP覆盖范围。为了验证主要MR分析的结果，使用了ER+乳腺癌的独立数据集（ieu-a-1132）。该复制队列包括83,691名参与者（38,197例ER+乳腺癌病例和45,494例对照），覆盖10,680,257个SNPs。所有数据集在分析前都进行了质量控制和协调，以确保SNP对齐、等位基因频率匹配和参考基因组构建的一致性。这些大规模GWAS数据集为因果推断和敏感性分析提供了足够的统计功效。

2.3. IVs的选择

为确保MR分析的有效性，通过选择与每种脂质代谢物相关的SNPs来构建稳健的IVs。SNPs的选择基于全基因组显著性阈值p < 1 × 10^?5。为确保SNPs之间的独立性，使用R²阈值0.01在1000 kb窗口内进行聚类。为了进一步减少弱工具偏倚的风险，我们计算了每个SNP的F统计量。F统计量≤10的SNPs被排除，这与表明足够工具强度的常规阈值一致。解释的方差比例（R²）和F统计量使用以下公式计算：R² = 2 × β² × EAF × (1 ? EAF)；F = (N ? 2) × R²/(1 ? R²)，其中β表示SNP对暴露的效应大小，EAF是效应等位基因频率，N指代谢物GWAS的样本量。仅满足LD独立性和工具强度标准（F > 10）的SNPs被保留用于下游MR分析。这一严格的选择过程确保了MR的相关性假设得到满足，并且所选SNPs为每次暴露提供了稳健的遗传代理。

2.4. MR分析

进行MR分析以评估386种循环脂质代谢物对ER+和ER?乳腺癌风险的潜在因果效应。逆方差加权（IVW）方法作为主要分析方法，使用R中的TwoSampleMR包（版本0.6.17）的mr函数实现。IVW方法使用固定效应荟萃分析框架组合SNP特定的Wald比率估计，假设所有遗传工具都是有效的并且没有定向水平多效性。当所有IVs满足核心MR假设时，该方法产生无偏的因果估计。效应估计值通过其方差的倒数进行加权以优化统计效率。为了解释由于大量暴露的多重比较而导致的I类错误膨胀，IVW分析的p值使用Benjamini–Hochberg程序进行校正以控制FDR。FDR调整后p < 0.05的关联被认为具有统计学显著性。

2.5. 敏感性和验证分析

为确保脂质代谢物与ER+乳腺癌风险之间已识别因果关联的稳健性和可靠性，进行了一系列敏感性分析。使用MR-Egger回归方法评估水平多效性，其中截距项与零的显著偏差（p < 0.05）被认为表明定向多效性。使用Cochran’s Q统计量在IVW和MR-Egger框架下评估IVs之间的异质性。p > 0.05被解释为缺乏显著异质性，支持SNP特异性因果效应的同质性。此外，生成漏斗图以视觉评估定向水平多效性的存在。这些图显示个体SNP效应估计值及其相应的标准误。围绕合并估计值的对称漏斗形状表明没有定向多效性，而不对称可能表明潜在的多效性效应。为了评估个体SNPs对整体因果估计的影响，进行了留一分析。在这种方法中，每个SNP依次从工具集中移除，并重复MR分析以评估因果效应估计的稳定性。排除单个SNP后效应大小或方向的实质性变化被解释为该SNP是影响性异常值的证据。

此外，使用ER+乳腺癌的独立GWAS数据集（ieu-a-1132）进行外部验证分析以复制主要发现。应用相同的IVs和分析框架。使用两个数据集中效应估计的方向和大小的一致性以及统计显著性来评估观察到的关联的可重复性和普遍性。

2.6. 反向MR分析

为了评估ER+乳腺癌与已识别脂质代谢物之间潜在的反向因果关系，进行了反向MR分析。在此框架中，ER+乳腺癌被视为暴露，而三种脂质代谢物——肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）——被视为个体结果。ER+乳腺癌的遗传工具从公开可用的GWAS摘要数据集（ieu-a-1127）中提取，使用TwoSampleMR R包（版本0.6.17）的extract_instruments函数。工具选择基于全基因组显著性阈值（p < 5 × 10^?8），并且应用LD修剪，在10,000 kb窗口内R²阈值为0.001以确保变体之间的独立性。为避免弱工具偏倚，仅保留F统计量大于10的SNPs。主要因果估计使用IVW方法通过mr函数得出，该方法假设所有工具都是有效的并且没有水平多效性。敏感性分析——包括异质性检验、MR-Egger回归和留一分析——与前向MR框架中使用的那些并行进行，以评估发现的稳健性和可靠性。

2.7. 统计分析

所有数据分析均使用R软件（版本4.4.1）进行。使用R包TwoSampleMR（版本0.6.17）、ieugwasr（版本1.0.4）、VariantAnnotation（版本1.52.0）、gwasglue（版本0.0.0.9000）、circlize（版本0.4.16）和forestploter（版本1.1.3）进行分析的各个阶段。统计学显著性定义为p < 0.05。

3. 结果

3.1. 可靠遗传工具的选择与验证

为了确定每种循环血液脂质代谢物的合适IVs，基于显著性阈值p < 1 × 10^?5选择SNPs。为确保SNPs之间的独立性，使用R²阈值0.01在1000 kb窗口内进行聚类。每种代谢物所选IVs的详细信息，包括SNP标识符、效应等位基因和聚类结果，在表S2中提供。

为了减轻弱工具的潜在偏倚，计算了所有包含SNPs的F统计量。F值范围从19.507到1820.892（表S2），所有值都超过了常规阈值10，表明所选IVs足够强，不太可能将弱工具偏倚引入MR分析。这一严格的选择策略确保了IVs满足MR的相关性假设，并为后续因果推断提供了稳健的基础。

3.2. MR分析

为了评估循环血液脂质代谢物对ER+和ER?乳腺癌风险的潜在因果效应，我们进行了两样本MR分析。使用先前识别的稳健IVs，IVW方法作为主要分析方法。每种脂质代谢物被视为暴露，ER+和ER?乳腺癌分别作为结果进行分析。在主要MR分析中，24种脂质代谢物显示与ER+乳腺癌风险名义上显著相关（p < 0.05，表S3，图2a），而23种代谢物与ER?乳腺癌类似相关（表S4，图2b）。为了解释多重比较，我们应用了FDR校正，FDR < 0.05被认为具有统计学显著性。FDR校正后，三种脂质代谢物仍然与ER+乳腺癌显著相关：肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）（所有FDR < 0.05；表S3，图2c）。这些关联表明特定的脂质代谢途径在ER+乳腺癌发展中具有潜在的因果作用。相比之下，与ER?乳腺癌的关联都没有通过FDR的统计学显著性阈值（表S4），暗示校正前观察到的名义关联可能不代表稳健的因果关系。总的来说，这些发现支持了脂质代谢在ER+乳腺癌病因学中可能扮演更突出因果作用的假设，强调了乳腺癌亚型之间的分子异质性。

3.3. 敏感性与验证分析

为了评估MR发现的稳健性和可靠性，对三种在FDR校正后显示与ER+乳腺癌显著相关的脂质代谢物进行了敏感性分析。具体而言，使用MR-Egger截距检验评估水平多效性，并使用Cochran’s Q统计量评估异质性。对于肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2），MR-Egger截距和Cochran’s Q检验均产生p > 0.05，表明没有水平多效性或异质性的证据（表1，图3a, 3b, 3c）。为了进一步验证结果的稳定性，对每种代谢物进行了留一敏感性分析。依次排除个体SNPs并没有实质性地改变因果估计，表明观察到的关联不是由任何单个IV驱动的，并且发现是稳健的（图3d, 3e, 3f）。总共，21个SNPs被用作肉豆蔻油酸（14:1n5）的IVs，31个SNPs用于二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0），另一组不同的31个SNPs用于5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）（图3d, 3e, 3f）。

此外，使用ER+乳腺癌的独立GWAS数据集（ieu-a-1132）进行验证MR分析以复制已识别的关联。相同的三种脂质代谢物被用作暴露，所有三种关联仍然具有统计学显著性（p < 0.05，图3g）。验证分析中没有观察到异质性或水平多效性的证据（表S5），进一步支持了这些脂质代谢物与ER+乳腺癌之间因果关系的稳健性和可重复性。

3.4. 反向MR分析

为了评估反向因果关系的可能性——即ER+乳腺癌是否对三种已识别脂质代谢物的水平施加因果影响——进行了反向MR分析。总共92个与ER+乳腺癌相关的SNPs被选为IVs，基于默认的聚类标准。IVW方法作为反向MR分析中的主要方法。没有观察到ER+乳腺癌与任何三种脂质代谢物之间的统计学显著关联，表明没有反向因果关系的证据（图4a）。使用MR-Egger截距进行水平多效性检验和使用Cochran’s Q统计量进行异质性检验均产生p > 0.05，表明IV假设未被违反（表S6）。漏斗图的视觉检查显示SNP效应围绕IVW估计值对称分布，进一步支持没有水平多效性（图4b, 4c, 4d）。此外，留一敏感性分析显示，排除个体SNPs并没有实质性地影响因果估计，确认了反向MR发现的稳定性和稳健性（图4f和4g）。这些结果共同表明，先前观察到的脂质代谢物与ER+乳腺癌之间的关联不太可能由反向因果关系驱动。

4. 讨论

在这项两阶段MR研究中，我们系统评估了386种循环脂质代谢物在ER+和ER?乳腺癌发展中的因果作用。我们的发现为脂质代谢在ER+乳腺癌中的潜在病因学作用提供了新的证据。具体而言，我们确定了三种脂质代谢物——肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）——在FDR校正后与ER+乳腺癌表现出显著且可重复的因果关联。相比之下，没有脂质代谢物显示与ER?乳腺癌存在统计学显著的因果关联。反向MR分析进一步支持了这些关联的方向性，排除了从ER+乳腺癌到代谢物水平的反向因果关系。

与之前采用相对宽松IV选择标准（LD阈值R² < 0.1和500 kb聚类窗口）的MR研究（如Lin等人）相比，我们的研究采用了更严格的过滤策略，与Yin等人提出的方法一致。具体而言，我们应用了更紧的LD阈值（R² < 0.01）和扩展的聚类距离1000 kb，以确保所选SNPs之间更大的独立性。这种保守的选择框架最小化了弱工具偏倚的风险，减少了相关变体的潜在混杂，并增强了因果推断的特异性。通过提高IVs的有效性，我们的方法强化了观察到的脂质代谢物与ER定义的乳腺癌亚型之间关联的稳健性和可信度。与Yin等人主要使用MR-RAPS框架（其固有地对水平多效性稳健）——辅以MR-Egger、MR-PRESSO全局和Steiger过滤——不同，我们的研究采用了 distinct and complementary analytic strategy。具体而言，我们应用了来自IVW和MR-Egger模型的Cochran’s Q统计量来评估异质性和潜在多效性， alongside leave-one-out sensitivity analysis, reverse MR, and replication across independent datasets to reinforce the robustness of our causal inference。在结果方面，而Yin等人进行了涉及1099种代谢物和2099种二元疾病终点的大规模代谢组范围筛查，我们的研究采用了更集中的方法， specifically examining 386 well-characterized circulating lipid metabolites。这种有针对性的设计允许更深入地研究脂质代谢失调及其在ER分层乳腺癌中的潜在因果作用。通过分层MR分析，我们揭示了亚型特异性关联，为ER+和ER?乳腺癌的 distinct metabolic etiologies提供了 refined insights。值得注意的是，我们鉴定了几种 novel lipid-related metabolites——肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）——作为潜在的因果因素， none of which were highlighted in the Yin et al. analysis。这些发现不仅验证了先前 suggested links between lipid metabolism and breast cancer risk，还揭示了新的、生物学上合理的、亚型特异性代谢特征。总的来说，我们的研究强调了 focused lipidomic MR framework在揭示激素受体定义乳腺癌亚型的机制见解方面的优势。

我们的研究通过利用MR方法扩展了当前对循环脂质代谢物在乳腺癌风险中作用的理解，该方法减少了混杂和反向因果关系的偏倚。先前的观察性研究已将失调的脂质谱与增加的乳腺癌风险联系起来，但此类关联可能被生活方式、合并症或疾病诱导的代谢变化所混淆。我们的MR方法，使用暴露的遗传代理，提供了更强的因果推断，并突出了可能参与ER+乳腺癌的特定代谢物。在已识别的代谢物中，肉豆蔻油酸（14:1n5）是一种与膜结构和信号传导有关的单不饱和脂肪酸。Sczaniecka等人的前瞻性队列研究的流行病学证据表明，肉豆蔻酸膳食摄入量的增加与乳腺癌风险显著相关。我们的MR分析从遗传学角度证实了这一发现，特别是在ER+乳腺癌亚型中。这一关联得到了Wei等人最近证据的进一步支持，他们报告了遗传预测的肉豆蔻油酸水平与乳腺癌风险之间的正相关。尽管观察和遗传结果一致，但潜在的生物学机制仍有待通过机制和实验研究阐明。二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）是一种非常长链鞘磷脂物种，是脂筏的结构成分——富含胆固醇和鞘脂的微区，调节膜蛋白定位和细胞信号传导。值得注意的是，Wei等人报告说，二十三烷酰鞘磷脂的水平介导了免疫细胞特征对ER+乳腺癌的因果效应，但对ER?肿瘤没有影响，这与我们的发现一致，突出了其潜在的亚型特异性作用。这些数据表明，脂微区组成可能影响激素受体特异性肿瘤的发展。5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）是一种源自二氢睾酮（DHT）的硫酸化代谢物，代表一种无活性的循环雄激素形式。这种代谢物已被提出作为雄激素活性和 intracrine steroid metabolism的标志物。鉴于雄激素和ER信号通路之间的复杂相互作用，特别是在ER+乳腺癌中，其与风险增加的关联可能反映了有助于肿瘤进展的激素串扰。Yue等人也发现5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）与HER2阳性乳腺癌风险增加显著相关，尽管该研究没有应用多重检验校正。相比之下，我们的研究采用了严格的统计阈值，包括FDR校正和独立队列验证，以确保这种关联在ER+乳腺癌背景下的稳健性。尽管如此，需要进一步的机制研究来阐明这种雄激素代谢物在乳腺癌发病机制中的功能作用。

重要的是，我们的发现突出了ER+和ER?乳腺癌亚型之间的代谢异质性。尽管两种亚型可能共享重叠的遗传易感性和环境暴露，但我们的MR结果揭示了循环脂质代谢物与ER+乳腺癌之间更显著和特定的因果关系。这一观察与先前的研究一致，表明ER+肿瘤表现出 distinct metabolic profiles，特别是在脂质利用和激素反应途径中。脂质失调与ER+乳腺癌的优先关联可能归因于脂质信号传导和ER活性之间的相互作用，这可能影响肿瘤的发生和发展。这些见解具有有意义的临床意义——表明基于脂质代谢的生物标志物或干预措施可能在风险分层、早期检测和预防方面为ER+乳腺癌提供更大的效用。未来的研究应探索这种代谢特异性的机制基础，并评估靶向代谢调节是否可以作为亚型特异性乳腺癌预防和治疗的可行的策略。

我们的研究有几个优势。首先，我们利用了一个全面的386种循环脂质代谢物 panel，源自大规模、高质量的GWAS数据集，提供了脂质代谢途径的广泛覆盖。其次，两样本MR设计的实施，结合独立GWAS数据集的严格复制，增强了我们发现的可靠性和普遍性。通过多种敏感性分析进一步支持了稳健性，包括MR-Egger回归以检测潜在定向多效性，Cochran’s Q统计量以评估异质性，以及留一分析以检查个体IVs的影响。第三，为了解决潜在反向因果关系的担忧，我们进行了反向MR分析，显示没有从乳腺癌到脂质代谢物水平的反馈效应的显著证据。

然而，应承认一些局限性。首先，我们的分析仅限于欧洲血统的个体，这可能限制了对其他人群的普遍性。其次，MR方法假设暴露的效应是线性且时间不变的，这可能忽略了潜在的非线性关系或脂质代谢物在乳腺癌进展中的阶段特异性作用。第三，尽管我们识别了显著的关联，但这些代谢物在乳腺癌进展中的生物学作用仍有待实验验证。

5. 结论

总之，这项MR研究确定了三种循环脂质代谢物——肉豆蔻油酸（14:1n5）、二十三烷酰鞘磷脂（d18:1/23:0）和5α-雄烷-3β,17β-二醇单硫酸酯（2）——作为ER+乳腺癌的推定因果因素，结果在独立GWAS数据集中得到验证。没有反向因果关系和亚型特异性表明这些代谢物可能作为ER+乳腺癌的潜在生物标志物或治疗靶点。

伦理声明

作者无内容可报告。

同意

作者无内容可报告。

披露

所有作者均已阅读并批准最终稿件。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

作者贡献

所有作者都对研究的构思和设计做出了贡献。方案/项目开发由Fei Ma、Jiani Wang和Haili Qian承担；材料准备由Cheng Zeng、Shuning Liu和Yuhan Wei进行；数据收集和分析由Cheng Zeng、Yalong Qi和Yujing Tan进行。手稿的初稿由Cheng Zeng撰写，所有作者都对先前版本的手稿进行了评论。Cheng Zeng、Shuning Liu和Yuhan Wei对这项研究的贡献相同，应被视为共同第一作者。

资助

这项工作得到了非传染性慢性疾病-国家科技重大专项（2023ZD0502200）、北京市自然科学基金（7242115）、国家自然科学基金（82230058, 82172875）、北京市自然科学基金与昌平区联合创新基金（L234004）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2022-12M-2-001, 2023-12M-2-004）和2020年中国医学基金会（CMB）开放竞争计划（20–382）的支持。

致谢

作者衷心感谢提供数据的多个数据库。

支持信息

表S1：386种脂质代谢物的名称及下载相应GWAS数据的链接。

表S2：386种脂质代谢物IVs的F检验。

表S3：386种循环脂质代谢物与ER+乳腺癌风险的MR分析，包括FDR调整的p值。

表S4：386种循环脂质代谢物与ER?乳腺癌风险的MR分析，包括FDR调整的p值。

表S5：三种验证脂质代谢物与ER+乳腺癌在复制数据集中的MR敏感性分析。

表S6：ER+乳腺癌与三种已识别脂质代谢物之间反向MR的敏感性分析。