助产实践中第三产程管理方式对产后出血因果效应评估：基于证据综合的有向无环图构建方法

本综述系统应用证据综合构建有向无环图（DAG）的方法，通过整合系统性文献回顾与临床专家知识，建立了生理性分娩背景下第三产程管理（生理性护理vs.缩宫素预防）与产后出血（PPH）因果关系的可视化模型。研究揭示了20个关键影响因素，识别出4个最小充分调整集，为减少观察性研究偏倚提供了方法论创新和理论框架，对改善围产期循证实践具有重要指导意义。

　　

背景

产后出血（PPH）是全球孕产妇直接死亡的首要原因，预防PPH的基石是在第三产程普遍使用预防性合成缩宫素。然而，这种证据对于经历生理性分娩（无医疗或药物干预）的个体是否具有普适性仍存疑问。生理性第三产程护理作为加拿大等地区助产实践的核心理念，虽长期应用但缺乏临床试验关注。由于随机对照试验（RCT）在生理性分娩研究中存在伦理和实践挑战（如样本量需求大、参与者偏好强、试验协议可能干扰自然分娩过程），因果效应往往需要通过观察性数据来估计。

观察性研究在健康研究中常避免使用因果语言，而使用"关联"等模糊术语。但因果分析需要仔细先验考虑混杂变量（与暴露和结果均相关的变量），以确保效应估计可被因果解释。许多观察性研究（包括PPH预防研究）在调整变量时未明确说明其在暴露-结果关系中的作用，可能引入偏倚。在围产期背景下，调整暴露与结果间因果路径上的中间变量可能导致偏倚或反直觉结论。

有向无环图（DAG）提供了使变量间因果关系理论和假设更加透明的非参数化图示方法。这些图表通过直观区分混杂因子和中介变量（不应调整的因果路径上的变量），指导研究者识别统计分析中的适当变量，支持因果推断、减少偏倚并通过促进外部审查增强透明度。

方法

本研究采用Ferguson等人提出的证据综合构建DAG方案，该方案以明确因果问题为基础，通过系统性文献回顾，将每项研究"映射"和"翻译"为研究特定DAG，最后综合这些个体DAG生成解决研究问题的整合DAG（I-DAG）。

研究背景设定于加拿大安大略省的助产环境，该地区自1994年起助产已成为受监管和公共资助的专业，约20%的分娩由助产士护理。安大略助产士是省内唯一接受过提供第三产程管理选择培训的 providers。

系统性回顾检索了MEDLINE、Embase、CINAHL、Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials（截至2023年12月15日）、ClinicalTrials.gov（截至2024年7月8日）以及合格研究的参考文献列表。纳入标准包括涉及生理性分娩或最小产科干预个体的RCT和非随机研究，比较第三产程生理性护理或期待管理与缩宫素预防。

DAG构建分为三个阶段：映射阶段从每项非随机干预研究中提取结果、暴露、控制变量和中介变量，创建饱和隐含图；翻译阶段使用三个因果标准（时间性、表面效度、理论支持）评估每个假设连接，并进行反事实思维实验；整合阶段将各研究的定向边和对应节点添加到空白DAG中，结合专家知识识别系统性回顾中未发现的其他变量。

使用DAGitty v3.1在线工具绘制I-DAG并识别最小充分调整集，该工具可自动化识别最小充分调整集，确保偏倚路径被阻断而因果路径保持开放。

结果

通过PRISMA流程图筛选3518条记录，最终纳入7项研究（3项RCT，4项非随机干预研究）。证据综合构建DAG方案仅应用于非随机研究。这些研究仅通过详细排除标准控制混杂。

在整合阶段，将研究特定DAG中的每条定向边添加到空白DAG中。虽然一些协变量在各研究中常见（如贫血、多胎妊娠、既往剖宫产、羊水过多），但其他变量为单一研究独有（如BMI、巨大儿和胎膜早破）。基于PPH影响因素的近期回顾和安大略助产专家咨询，在整合阶段进行了关键解释和调整："医疗并发症"被解释为影响凝血或需要影响凝血药物的医疗条件；"分娩并发症"被解释为胎儿窘迫；"产程延长"被重新定义以捕捉分娩持续时间和产妇衰竭。

新增变量包括种族（定义为边缘化与特权种族群体的成员身份以强调其社会而非生物性质）、社会经济状况、产前护理可及性、物质使用（药物、酒精、吸烟）、不同PPH病因学相关变量（如平滑肌瘤、严重会阴创伤和子宫破裂）、辅助生殖技术（ART）和护理转移。

最终I-DAG包含35个协变量（3个特定于经产妇），评估了666条定向边，其中265条保留，72条反转，2条被视为双向，326条移除。变量按时间流从左到右组织：历史和人口特征、合并症、妊娠相关因素、分娩相关因素和分娩相关因素。

专家咨询确定了20个影响第三产程管理的因素。DAGitty产生了4个最小充分调整集，通过限制、分层或多变量回归模型调整这些集合中的变量，可获得第三产程管理（生理性护理与缩宫素预防）对PPH总因果效应的无偏估计。按产次分层对解释特定于经产妇的协变量尤为重要。

评论

主要发现

第三产程管理、PPH和文献中确定的变量之间的关系复杂。使用证据综合构建DAG方案，我们制作的I-DAG展示了我们对数据内因果关系的知识、理论和假设，并融入了主题专家意见。如果这些假设正确，通过调整任何最小充分调整集中确定的变量，可获得第三产程管理（生理性护理与缩宫素预防）对PPH总因果效应的无偏估计。

研究优势

本研究优势之一在于使用系统方法构建I-DAG。我们使用Cochrane综述方法学更新了该研究问题的先前系统性回顾，并通过新颖的证据综合构建DAG方案将其与因果推断方法相结合，产生了强调透明度的严谨DAG构建方法。我们还遵循了最新的DAG报告建议，包括视觉安排变量以确保弧线沿相同方向流动以描述时间性，并包含所有相关变量（即使那些可能无法直接测量的变量）。通过明确包含代表选择机制（用于定义生理性分娩的变量）的节点，我们的I-DAG使样本选择可能产生的偏倚可见。本研究的I-DAG和最小充分调整集可用于指导未来PPH预防研究的实验设计和分析，最大限度地减少因果效应估计中的偏倚。它们还可指导敏感性分析，并有助于使用ROBINS-I等工具评估非随机干预研究的偏倚风险。

数据局限性

本研究并非没有限制。量化第三产程管理与PPH关系的估计可靠性依赖于包含所有相关变量且无测量误差，以及I-DAG中反映的潜在假设和理论准确代表真实数据生成过程的假设。这些假设不太可能完全成立。首先，并非所有变量都可测量或可行纳入分析，尽管最小充分调整集仍可指导敏感性分析以量化这些未观察混杂因素的影响。其次，测量误差可使估计产生偏倚。在PPH预防研究背景下，失血量估计不精确是一个已知问题。尽管未在I-DAG中明确表示，未来工作可考虑纳入测量错误变量节点。第三，尽管遵循结构化DAG构建方案，主观性仍然存在。最后，由于变量选择主要受有限先前研究指导，存在忽略重要变量的风险，尽管通过纳入专家知识部分缓解了此问题。

与既往测量相关的被忽略变量（如既往PPH）特别值得关注，因为这些测量可能与暴露和结果共享共同原因。常规调整既往测量可能通过未测量的共同原因打开非因果路径，导致估计偏倚。我们通过构建包含共同原因（如社会经济状况、特权与边缘化群体成员身份）的详细因果DAG降低了此风险。但未测量混杂风险仍然存在，凸显了评估结果对残留混杂稳健性的重要性。

尽管存在这些限制，正如Tennant等人指出，DAG只有在未能代表其潜在假设和理论时才被视为错误，因为真实数据生成过程从未完全已知。通过明确声明我们的假设并分享这些I-DAG，我们使其接受审查，邀请他人根据自身知识或新证据修改或更新提供的DAGitty代码。

解释

所做的假设包括影响助产士关于使用生理性第三产程护理或合成缩宫素预防的决定的因素。我们咨询的助产士强调与第三产程生理过程直接相关的因素。如果分娩进展不需要合成缩宫素，胎儿心率保持正常，且分娩无需器械辅助，他们预期胎盘将毫无困难地分离，子宫将继续有效收缩。这与爱尔兰和新西兰专家助产士的定性研究结果一致。

助产士考虑使用合成缩宫素预防的因素包括可能阻止有效子宫收缩的因素（如绒毛膜羊膜炎、平滑肌瘤、羊水过多、衰竭）、干扰止血的因素（如凝血病、高血压疾病、贫血）、阻碍胎盘分离的因素（如胎盘 disorders）、抑制内源性缩宫素释放的因素（如婴儿分离）或影响个体排出胎盘能力的因素（如衰竭）。此外，助产士在做出决定时可能会考虑产后立即 conserve 失血的需求（如贫血、同种免疫）。

与先前文献不同，我们咨询的助产士不认为硬膜外使用是影响第三产程管理的独立因素。他们指出，产时缩宫素通常与硬膜外联合使用，但如果子宫无需 augmentation 继续有效收缩，他们预期其在胎盘娩出期间也会如此。

尽管加拿大背景无可用数据，但在新西兰助产士中，边缘化与特权种族群体的成员身份被确定为影响第三产程管理方法的独立因素。原因可能包括文化偏好以及影响个体获取信息和资源的结构性不平等。 adequate 产前护理与护理连续性相关，已被证明可增加生理性第三产程护理的使用。

结论

通过PPH预防示例，本文提出了系统且可复制的DAG构建框架。通过证据综合构建DAG方案合成的I-DAG代表了第三产程管理、PPH和相关变量间假设的因果关系，同时使我们对这些关系的假设接受审查。作为下一步，该I-DAG将用于指导未来队列研究设计，旨在估计安大略助产士主导分娩中第三产程管理对PPH结果的因果效应。鉴于进行RCT研究生理性生育过程的挑战，该I-DAG将是加强该研究设计和分析、减少偏倚和促进循证实践的宝贵工具。