综述：糖基化在神经炎症中的作用机制：神经退行性疾病的治疗策略与意义

本综述系统探讨了糖基化（Glycosylation）与神经炎症（Neuroinflammation）在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS））中的双向调控机制。文章重点揭示了异常糖基化通过影响免疫识别、蛋白聚集（如Aβ和α-Syn）和细胞功能加剧疾病进程，并提出了靶向糖基化通路（如O-GlcNAcylation、IgG Fc糖基化）的治疗策略，为开发改善临床预后的新疗法提供了重要见解。

　　

引言

神经炎症是神经退行性疾病的共同病理特征，涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活及炎症介质释放。近年研究表明，糖基化作为关键翻译后修饰（PTM），与神经炎症存在复杂双向交互：异常糖基化破坏免疫稳态，激活小胶质细胞并促进炎症因子释放，而炎症微环境又可进一步扰乱糖基化模式，形成恶性循环。本文系统综述糖基化与神经炎症的相互作用机制，及其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）中的病理作用与治疗潜力。

蛋白糖基化调控中枢神经系统细胞功能

糖基化由糖基转移酶催化，将单糖连接形成聚糖并与蛋白质或脂质结合，形成糖蛋白或糖脂。中枢神经系统（CNS）中的聚糖主要分为N-聚糖、O-聚糖和O-GlcNAc三种类型。糖基化广泛存在于神经元和胶质细胞，参与神经发育、再生、突触可塑性、细胞黏附、信号转导及免疫调节等过程。病理状态下，糖基化异常与神经疾病、免疫失调和神经炎症密切相关。例如在多发性硬化（MS）中，N-聚糖和聚唾液酸化的神经细胞黏附分子持续失调，提示糖基化异常与疾病机制存在潜在联系。

神经炎症与糖基化异常相互作用的机制

异常糖基化导致免疫识别失调

糖基化异常可通过改变糖结合蛋白（GBP）的抗原性，诱发自身抗原识别。例如在MS中，甘露糖修饰通过激活甘露糖结合凝集素（MBL）补体途径触发炎症反应。MBL通过碳水化合物识别结构域（CRD）识别病原体表面或疾病修饰的自身抗原（如甘露糖和GlcNAc），诱导MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）构象变化，启动补体激活并增强小胶质细胞吞噬活性。MS患者中高甘露糖IgG糖型和MBL水平显著升高，提示高甘露糖化触发MBL补体激活通路导致炎症。

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的去糖基化也会破坏局部免疫稳态。生理状态下，MOG被岩藻糖基化N-聚糖修饰，与C型凝集素受体（如DC-SIGN）相互作用维持免疫稳态；炎症环境下，MOG去糖基化破坏MOG-DC-SIGN稳态轴，导致炎症小体激活、T细胞增殖和Th17分化，推动MS进展。

GBPs通过糖特异性结合调控神经炎症

GBPs包括抗体和凝集素两大类，通过糖识别调控神经炎症。IgG Fc段的N-糖基化（如Asn297位点）影响其结构与效应功能。MS患者脑脊液（CSF）中IgG1 Fc区糖基化改变（如双分GlcNAc升高、半乳糖基化降低），增强其与Fcγ受体（FcγR）结合，赋予促炎特性。缺血性卒中中半乳糖和唾液酸丢失及双分GlcNAc增加可能加剧IgG介导的炎症反应。

凝集素通过糖特异性结合调节神经炎症。半乳糖凝集素（Galectins）识别β-半乳糖苷结构：Gal-1通过抑制p38MAPK/NF-κB通路促进小胶质细胞向抗炎表型（M2型）极化；Gal-3通过Toll样受体4（TLR4）结合发挥双重作用（通常促炎，但在卒中延迟治疗中显示神经保护）；Gal-9通过TIM-3相互作用调节T细胞反应。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）识别唾液酸修饰的糖配体：Siglec-1介导细胞间相互作用；Siglec-3（CD33）在AD中损害Aβ清除；Siglec-11通过结合多唾液酸化配体抑制神经炎症。

糖基化修饰小胶质细胞激活与星形胶质细胞极化

糖基化通过调节信号通路激活胶质细胞。晚期糖基化终末产物（AGEs）与受体（RAGE）结合激活NF-κB，促进促炎细胞因子释放和氧化应激（ROS）。在AD中，RAGE促进Aβ跨血脑屏障运输和沉积；在PD中，RAGE参与MPTP/MPP⁺诱导的多巴胺能神经元变性。

O-GlcNAc转移酶（OGT）催化NF-κB p65的O-GlcNAc化，OGT缺陷通过促进Gsk3β与NF-κB结合增强神经炎症。补充GlcNAc恢复O-GlcNAc化可抑制星形胶质细胞激活并改善认知功能。TNFR1的N-糖基化（Asn151/202）增强其与TNF-α亲和力，放大小胶质细胞激活和神经炎症。

载脂蛋白E（ApoE）的O-糖基化模式差异影响炎症调控：ApoE4通过ApoE-TREM2轴促进小胶质细胞向促炎和吞噬表型极化。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的N-乙酰葡萄糖氨基转移酶Ⅲ（GnT-Ⅲ）介导修饰促进NF-κB表达和促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）产生，形成炎症正反馈循环。

糖基化与其他PTMs交互调控神经炎症

糖基化与磷酸化、泛素化等PTMs存在交叉对话，共同调节神经炎症信号通路。

糖基化与磷酸化竞争位点并调节内质网应激

磷酸化与糖基化（如O-GlcNAc化）竞争Ser/Thr位点调节炎症通路。在AD中，tau蛋白过度磷酸化驱动神经原纤维缠结（NFT）形成，而O-GlcNAc化通过竞争性占据磷酸化位点（如Ser202/Thr205）抑制该过程。在PD中，α-突触核蛋白（α-Syn）Thr72位点的O-GlcNAc化减少其磷酸化和聚集。

异常糖基化触发内质网（ER）应激，激活未折叠蛋白反应（UPR）。错误折叠糖蛋白被葡萄糖调节蛋白78（GRP78）识别并导向分子伴侣重折叠或ER相关降解。ER应激激活蛋白激酶R样ER激酶（PERK），磷酸化eIF2α减弱翻译，下游效应因子ATF4上调SCAF1促进呼吸超复合物形成增强线粒体应激适应。PERK抑制在AD模型中恢复神经元蛋白合成并减轻 neurodegeneration。

糖基化通过调节泛素化水平负调控蛋白稳定性

泛素化调节蛋白降解、定位和活性。在AD中，泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过TRAF6介导的tau多聚泛素化清除可溶性tau，但异常聚集的tau和Aβ斑块抑制UPS功能导致NFT形成。在PD中，α-Syn特定位点泛素化（如Lys6/12/21）具有双重角色：促进原纤维形成（增强毒性）或抑制纤维化。

O-GlcNAc抑制26S蛋白酶体ATP酶活性，影响泛素化蛋白降解；O-GlcNAc还可拮抗磷酸化保护蛋白免于泛素化降解。在AD中，淀粉样前体蛋白（APP）同时存在O-GlcNAc和类泛素化（SUMO）修饰，两者增加均降低Aβ肽聚集。

炎症状态反向调节糖基化模式

神经炎症动态调节CNS糖基化模式。除MS患者CSF中IgG1 Fc糖基化改变外，神经元表面糖基化也受神经炎症影响。小胶质细胞激活后神经氨酸酶3（NEU3）转录增加并通过细胞外囊泡（EVs）分泌，NEU3修饰神经元糖萼去除唾液酸，破坏糖萼结构完整性影响神经元兴奋性和突触可塑性，并建立加剧神经炎症的反馈循环。

蛋白糖基化在常见神经退行性疾病中的作用

阿尔茨海默病（AD）

AD特征为Aβ斑块和NFT积累。糖基化模式改变如双分GlcNAc增加、唾液酸化和ST表达降低、GnT-Ⅲ表达增加与AD相关。APP糖基化影响其加工和水解：唾液酸化促进APP分泌和Aβ产生；N-糖基化调节APP运输和细胞定位直接调控Aβ42水平。O-糖基化（如O-GlcNAc）通过增加α-分泌酶加工、减少β-和γ-分泌酶活性影响APP处理。

甘露糖修饰的N-糖基化通过调节BACE1稳定性促进Aβ生产。饮食限制甘露糖显著减少Aβ沉积。O-GlcNAc化通过竞争性抑制tau磷酸化位点（如Ser202/Thr205）减少NFT形成；O-GlcNAc还调节糖原合酶激酶3β（GSK-3β）活性降低tau磷酸化。

小胶质细胞中TREM2糖基化调节其功能：R47H突变损害Syk介导的微胶质激活并降低Aβ斑块封装效率。CD33表达增加抑制小胶质细胞吞噬作用促进Aβ沉积。Gal-3通过CRD结合半乳糖残基激活TLR4/TREM2介导的NF-κB和MAPK信号通路促进促炎极化。

帕金森病（PD）

PD特征为多巴胺能神经元变性和Lewy体（α-Syn聚集）形成。甲基乙二醛（MGO）诱导α-Syn糖化修饰增强其神经毒性。α-Syn作为损伤相关分子模式（DAMP）结合小胶质细胞表面受体激活炎症反应；单体α-Syn增强小胶质细胞吞噬，而聚集α-Syn抑制该过程。

O-GlcNAc化在Thr72和Ser87位点抑制α-Syn聚集和毒性。自噬缺陷与PD相关：O-GlcNAc通路调节自噬，OGA抑制剂Thiament G增加O-GlcNAc化蛋白并抑制自噬流升高内源性α-Syn水平。

高糖基化EVs介导α-Syn在神经元间传播。α-Syn过表达神经元释放的外泌体可转移α-Syn至受体神经元，促进聚集和细胞死亡；外泌体相关α-Syn寡聚体具有更高细胞摄取效率和神经毒性。

多发性硬化（MS）

MS是CNS慢性炎性脱髓鞘疾病，特征为自身免疫攻击髓鞘。MS患者CSF中IgG半乳糖基化降低、唾液酸化减少，双分GlcNAc增加。IgG-Fc半乳糖基化通过促进C1q结合增强补体激活和细胞毒性；唾液酸化降低IgG与FcγR亲和力，增强与DC-SIGN和CD23结合发挥抗炎作用。核心岩藻糖基化负调控抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），减少核心岩藻糖基化增强促炎潜力。

血浆N-聚糖组复杂性增加：结合珠蛋白糖基化和唾液酸化形式包含唾液酸-Lewis X模体，被选择素识别参与白细胞滚动、黏附和迁移。N-聚糖分支通过T细胞受体负调节T细胞活性，抑制促炎Th1和Th17反应增强抗炎Treg活性。

肌萎缩侧索硬化（ALS）

ALS特征为运动神经元变性和肌肉萎缩。ALS患者脊髓运动神经元和皮层锥体神经元中存在靶向神经元的IgG分子，IgG-Fc聚糖可能参与ALS发展。独特糖结构（A2BG2）增强IgG与CD16亲和力增加ADCC；CSF中IgG主要呈现双分N-聚糖（包括近端岩藻糖和双分GlcNAc）伴半乳糖基化水平升高。脊髓和脑干中Gal-3水平显著升高。

神经退行性疾病糖基化分析的最新技术

高通量质谱（HRMS）如ZenoTOF? 7600系统和Orbitrap Astral质谱仪提供高分辨率、高灵敏度糖基化分析。Glyco-DIA和GproDIA等基于数据非依赖采集（DIA）的策略实现O-GalNAc型糖蛋白组定量分析。聚糖微阵列和凝集素微阵列高通量研究聚糖结构与功能。单细胞糖蛋白组学通过单细胞分离、化学或酶标记结合质谱分析鉴定糖蛋白，Chip-Tip方法跳过富集步骤直接检测单细胞样本中多个糖基化相关糖基转移酶和位点。

神经炎症相关糖代谢紊乱的治疗意义

靶向BACE1的siRNA通过纳米递送系统穿越血脑屏障（BBB）降低Aβ合成。O-GlcNAc化恢复策略（如OGA抑制剂Thiament G、Xixin decoction）增加tau和α-Syn的O-GlcNAc化抑制异常聚集。甘露糖限制（无甘露糖饮食或甘露糖转运抑制剂）减少BACE1和Nicastrin稳定性降低Aβ合成。口服GlcNAc增强N-聚糖分支抑制T细胞和B细胞介导的炎性脱髓鞘并触发髓鞘修复。

下调ICAM-1双分GlcNAc水平（如瑞戈非尼和甲磺酸二氢麦角碱）阻断NF-κB通路抑制炎症反应。磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制减少NLRP3炎症小体激活。靶向Aβ的人单克隆抗体（如aducanumab、lecanemab、donanemab）通过增强Aβ清除或减少其生产；糖基化工程改造抗体增强其与FcγR亲和力提高疗效。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制剂通过FcγR触发抗炎信号通路调节树突状细胞、Treg细胞和Th17细胞活性。

结论

神经退行性疾病共享异常蛋白聚集和神经炎症特征。糖基化通过调节免疫识别、蛋白聚集和细胞功能在疾病机制中发挥核心作用。靶向糖基化通路（如调节O-GlcNAc化、IgG糖基化、GBPs相互作用）为治疗提供新策略。未来研究应深入探索糖基化在神经炎症中的具体角色，并开发创新治疗方法。