揭示N,N-二甲基甲酰胺肝毒新机制：piR-16404通过CASTOR1/mTORC1/GPX4轴调控铁死亡

来自多机构的研究团队针对工业溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）诱导肝损伤的机制不明问题，开展了铁死亡通路调控研究。发现DMF通过抑制piR-16404表达，激活CASTOR1/mTORC1通路导致GPX4下调，诱发铁死亡；而补充agomir-piR-16404可显著减轻肝损伤，为环境化学物肝毒性提供了新治疗靶点。

　　

研究揭示工业溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）可通过诱发铁死亡（ferroptosis）导致肝损伤。在体外实验（0-160 mM DMF）和体内小鼠模型（0/750/1500 mg/kg DMF暴露）中均观察到谷胱甘肽耗竭、铁离子累积和脂质过氧化特征。透射电镜显示线粒体出现铁死亡典型形态改变，生化检测证实GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）活性抑制和4-HNE（4-羟基壬烯醛）水平升高。

通过piRNA测序发现piR-16404在DMF暴露后显著下调。功能实验表明过表达piR-16404可通过靶向mTORC1的精氨酸感应蛋白CASTOR1抑制铁死亡。机制上，piR-16404结合CASTOR1的3'-UTR区域促进其降解，从而解除对mTORC1的抑制，恢复GPX4信号通路活性。体内实验中补充agomir-piR-16404可使血清ALT/AST水平降低42-58%，并逆转肝脏GPX4表达抑制。

该研究首次阐明DMF肝毒性与铁死亡的关联，发现piR-16404-CASTOR1-mTORC1轴作为新型调控通路，为环境化学物致肝损伤的防治提供了潜在治疗靶点。