吉非罗齐细胞毒性机制新解：PPAR-α激动作用超越基因毒性，调控淋巴细胞DNA保护新路径

本研究针对纤维酸类药物吉非罗齐（GMF）的基因毒性争议展开，通过CBMN和彗星实验发现：GMF虽在250 μg/mL引发DNA断裂(p<0.01)，但未诱导微核形成。分子对接揭示其弱DNA结合(ΔG=?5.93 kcal/mol)而强PPAR-α亲和(ΔG=?7.40 kcal/mol)，证实细胞毒性主要源于分裂动力学紊乱而非直接DNA损伤，为评估降脂药安全性提供新视角。

　　

纤维酸类药物作为降胆固醇治疗的羧酸衍生物，被归类为非基因毒性致癌物，但会诱导氧化应激与DNA损伤。本研究通过胞质分裂阻滞微核试验（CBMN）和碱性彗星实验探究降脂药吉非罗齐（GMF）对人外周血淋巴细胞的基因毒性效应。利用质粒DNA（pBR322）评估GMF的DNA保护作用，并通过总氧化态（TOS）与总抗氧化态（TAS）量化氧化应激调控。分子对接模拟分析了GMF与DNA及过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的非共价相互作用。

在25–250 μg/mL浓度范围内，GMF处理24-48小时未诱发微核形成，但在250 μg/mL时引发显著DNA断裂（p<0.01）。除25 μg/mL（48小时）外，GMF在所有浓度及时间点均显著降低胞质分裂阻滞增殖指数（CBPI）（p<0.001）。在无细胞体系中，GMF对过氧化氢（H₂O₂）诱导的质粒损伤呈现复杂双相保护效应：在25与175 μg/mL浓度具有保护作用，而100 μg/mL时无此效应。但TOS/TAS水平未见改变。分子对接显示GMF与DNA结合较弱（ΔG=?5.93 kcal/mol，对照丝裂霉素C ΔG=?7.25 kcal/mol），但与PPAR-α具有强亲和力（ΔG=?7.40 kcal/mol）。这些发现表明GMF通过扰乱细胞分裂动力学而非直接DNA损伤或氧化应激途径发挥细胞毒性作用。尽管体外实验显示GMF基因毒性风险较低，仍需开展体内研究以确认其安全性。