多发性骨髓瘤迈向功能性治愈新纪元：四联疗法与MRD阴性引领长期生存突破

欧洲血液学协会(EHA)与欧洲骨髓瘤网络(EMN)2025年更新指南，推荐Daratumumab联合VRd四联疗法作为适合移植新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)标准方案。基于PERSEUS III期研究数据，该方案显著提升持续MRD阴性率与无进展生存，使患者生存期接近健康人群水平，首次实现"功能性治愈"临床目标。

　　

多发性骨髓瘤作为血液系统第二大恶性肿瘤，长期以来被视为不可治愈的疾病。尽管蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的应用显著延长了患者生存期，但多数患者最终仍面临复发困境。传统治疗策略下，患者中位生存期仅约3-4年，与健康人群存在显著差距。这一临床困境的核心在于微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）的持续存在——这些潜藏的恶性细胞成为疾病复发的根源。

为突破这一治疗瓶颈，国际多中心团队开展了具有里程碑意义的PERSEUS III期临床研究。该研究纳入适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，探索在VRd方案（硼替佐米Bortezomib+来那度胺Lenalidomid+地塞米松Dexamethason）基础上联合抗CD38单抗Daratumumab的四联疗法，涵盖诱导、巩固及维持治疗全程。研究结果显示，实验组不仅获得显著更高的完全缓解率，更重要的是实现了持续MRD阴性状态——这一指标被证实与长期生存获益直接相关。

2025年7月，欧洲血液学协会（EHA）与欧洲骨髓瘤网络（EMN）基于该研究结果更新临床指南，正式推荐D-VRd四联方案作为移植 eligible NDMM患者的标准治疗。这意味着多发性骨髓瘤治疗正式进入"功能性治愈"新时代——即通过深度缓解实现生存期与健康人群无统计学差异的治疗目标。西班牙萨拉曼卡大学María-Victoria Mateos教授明确指出："我们已拥有实现功能性治愈的所有要素"。

主要技术方法包括：采用多中心随机对照试验设计，纳入适合ASCT的NDMM患者队列；通过流式细胞术与二代测序技术监测MRD状态；使用皮下注射给药剂型改善治疗便利性；统计分析采用意向性治疗原则评估无进展生存（PFS）与总生存（OS）等终点指标。

研究结果

治疗方案优化

通过对比D-VRd四联疗法与标准VRd方案，证实添加Daratumumab可使患者24个月MRD阴性率从28.5%提升至49.2%（p<0.001），且中位MRD阴性持续时间延长至36.5个月。

生存获益分析

中位随访75.1个月后，实验组5年总生存率达80.2%，较对照组提高16.3个百分点（HR=0.68, 95%CI 0.54-0.85），死亡风险降低32%。

安全性特征

四联疗法的不良事件谱与已知单药毒性一致，未发现新的安全性信号。血液学毒性可通过剂量调整管理，非血液学毒性主要表现为轻度输注反应。

生物标志物探索

PD-L1表达状态不影响治疗获益趋势，在PD-L1阳性与阴性亚组中均观察到一致的生存改善，支持无需生物标志物筛选的普惠治疗模式。

该研究首次证实基于抗CD38单抗的四联疗法可使多发性骨髓瘤患者获得持续MRD阴性状态，进而实现长期生存获益。这一突破性进展不仅改写了临床实践指南，更重要的是确立了"功能性治愈"的可行性——即通过深度分子学缓解使慢性白血病转变为可控的慢性疾病状态。研究同时证实，维持治疗阶段采用来那度胺联合Daratumumab（DaraR方案）可进一步巩固治疗效果，且不增加毒性负担。

这些发现对肿瘤治疗范式产生了深远影响：首先，证明多靶点联合干预策略对恶性血液肿瘤的根治潜力；其次，确立MRD阴性作为替代终点的临床价值；最后，为其他恶性肿瘤的治愈性治疗策略提供了重要参考。随着更多长效制剂与新型免疫疗法的出现，多发性骨髓瘤有望成为首个通过药物治疗实现功能性治愈的血液系统恶性肿瘤。