晚期黑色素瘤治疗新突破：TIL疗法实现持久缓解，五年应答率达31%

针对PD-1/PD-L1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，研究人员开展肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法研究。结果显示，单次输注Lifileucel（平均21×109 TIL）联合IL-2治疗，客观缓解率（ORR）达31%，中位缓解持续时间37个月，5年总生存率20%。该研究为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了长期生存新策略。

　　

在皮肤癌领域，恶性黑色素瘤因其高侵袭性和易转移特性，始终是肿瘤治疗领域的重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体）及靶向药物（BRAF/MEK抑制剂）的应用显著改善了晚期患者预后，但仍有大量患者面临原发性或继发性耐药问题。一旦标准治疗失败，患者往往陷入无药可用的困境，中位生存期急剧缩短。因此，开发新型治疗策略以克服耐药、延长生存期成为临床研究的迫切需求。

在此背景下，过继性细胞治疗尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL）疗法展现出巨大潜力。该技术通过提取患者肿瘤组织中的淋巴细胞，体外扩增后回输，从而增强抗肿瘤免疫反应。国际研究团队通过C-144-01二期临床试验，系统评估了TIL产品Lifileucel在经多线治疗失败的晚期黑色素瘤患者中的疗效与安全性，相关成果发表于《Im Fokus Onkologie》。

研究采用的关键技术方法主要包括：从患者肿瘤样本中分离TIL并进行体外大规模扩增；输注前使用非清髓性淋巴细胞清除化疗方案（如环磷酰胺联合氟达拉滨）为细胞植入创造空间；回输后辅以大剂量白细胞介素2（IL-2）注射以增强TIL体内活性与持久性。该研究纳入了153例既往接受过中位3线系统治疗（包括100%抗PD-1/PD-L1治疗、超80%抗CTLA-4治疗及约25%BRAF/MEK抑制剂治疗）的晚期黑色素瘤患者，其中94%为IV期，平均年龄56岁。

疗效结果：持久应答与生存获益显著

研究显示，Lifileucel单次输注（中位剂量21×10⁹个细胞）后，客观缓解率（ORR）达到31%，其中完全缓解（CR）率为6%，部分缓解（PR）率为26%。尤为值得注意的是，4例患者在接受治疗1年后由PR转化为CR，表明TIL疗法具有诱导深度且持续免疫应答的潜力。中位应答时间仅为1.4个月，中位缓解持续时间长达37个月。5年随访数据显示，31%的应答者仍维持缓解状态，79%的患者实现了肿瘤负荷减轻。意向治疗人群的中位总生存期（OS）为15个月，5年OS率达20%。

亚组分析：应答相关因素

研究发现，应答者与无应答者之间存在显著特征差异：应答组接受了更高剂量的TIL输注（中位30×10⁹ vs. 非应答组中位19×10⁹）；肝转移和脑转移发生率较低；男性患者比例更高。这些因素为未来患者筛选和个体化治疗策略提供了重要依据。

安全性：可控且可逆的毒性反应

治疗相关不良事件主要源于淋巴细胞清除化疗与IL-2给药，多发生于输注后2周内且呈自限性。几乎所有患者（>90%）在输注后30天内出现3–4级血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少），但多数在1个月内恢复。治疗相关死亡事件为5例，总共有12例患者因不良事件死亡。研究者指出，这些毒性并未带来额外的长期风险，整体安全性可控。

研究结论与展望

该研究证实，对于经免疫检查点抑制剂和靶向治疗失败的晚期黑色素瘤患者，Lifileucel疗法能够诱导显著且持久的临床缓解，部分患者甚至可获得长期生存 benefit。其作用机制不依赖于传统免疫检查点通路，为PD-1耐药患者提供了新的治疗方向。尽管治疗过程中出现较高比例的血液学毒性，但多为短暂且可管理。

作者Thomas Müller强调，TIL疗法代表了个体化细胞治疗的重要进展，尤其为缺乏有效治疗选择的晚期黑色素瘤群体带来了希望。未来研究应着重优化TIL培养工艺、降低毒性、探索与其他免疫调节剂的联合策略，并进一步明确预测疗效的生物标志物。这一成果不仅推动了黑色素瘤治疗模式的革新，也为其他实体瘤的细胞免疫治疗提供了重要参考。