CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合Fulvestrant治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期研究及TNBC新型基因组预测模型的临床验证

针对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗困境，postMONARCH III期研究证实，换用Fulvestrant并持续使用Abemaciclib可显著延长PFS（HR 0.73）。同时，TNBC-DX基因组测试通过整合基因特征与临床参数，成功预测早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的pCR率和OS，为个体化治疗提供新工具。

　　

对于激素受体阳性（HR-positive）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-negative）的晚期乳腺癌患者，初始治疗通常采用CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）。然而，疾病进展后的治疗选择仍不明确，成为临床实践中的一大挑战。肿瘤细胞可能仍依赖CDK4/6通路，因此持续抑制该靶点并结合换用不同类型的内分泌药物，被视为一种潜在策略。为验证这一假设，研究人员开展了国际性、双盲、安慰剂对照的III期临床试验postMONARCH，旨在评估在氟维司群（Fulvestrant）基础上加用Abemaciclib的疗效与安全性。

研究纳入368例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者既往接受CDK4/6i（主要为Palbociclib或Ribociclib，少数为Abemaciclib）联合芳香酶抑制剂治疗后出现疾病进展或复发。所有患者换用选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群，并随机加用Abemaciclib或安慰剂。

主要技术方法包括：采用多中心随机双盲设计，以无进展生存期（PFS）为主要终点；通过盲态独立中心评审（BICR）确认疗效结果；使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）；通过逻辑回归分析病理完全缓解（pCR）率与TNBC-DX评分的关联；基于1,259例早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者数据开发基因组预测模型，并利用527例来自WSG-ADAPT-TN、MMJ-CAR-2014-01和NeoPACT三项临床试验的样本进行验证。

主要研究结果

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  PFS显著延长：Abemaciclib组中位PFS为6.0个月，安慰剂组为5.3个月（HR 0.73；95%CI 0.57–0.95；p=0.017），绝对差异为0.7个月。6个月PFS率从37%提升至50%。

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  独立评审确认疗效：经BICR评估，PFS获益更为显著（HR 0.55）。

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  客观缓解率提升：Abemaciclib组客观缓解率达17%，安慰剂组仅为7%（名义p=0.015）。

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  安全性良好：未出现新的安全信号，与已知Abemaciclib安全性特征一致。

TNBC-DX基因组测试的预测性能

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  无免疫治疗队列：在未使用Pembrolizumab的验证队列中，TNBC-DX评分与pCR率（OR=1.34/10分增量；p<0.001）和总生存期（HR=0.19；p<0.001）显著相关。

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  含免疫治疗队列：在Pembrolizumab联合化疗队列中，该评分同样显著预测pCR（OR=1.28/10分增量；p=0.030）和OS。

研究结论表明，对于CDK4/6i经治进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，持续CDK4/6抑制联合换用氟维司群可带来具有统计学意义的PFS获益。尽管绝对延长幅度有限（0.7个月），但6个月PFS与既往同类研究结果一致，支持该策略在此类难治患者中的临床应用。同时，TNBC-DX测试通过整合基因组特征（两种基因特征）、肿瘤大小和淋巴结分期，成功预测早期TNBC新辅助治疗的短期（pCR）和长期（OS）结局，且在含或不含免疫治疗的情境下均保持有效性，为TNBC的个体化治疗决策提供了重要工具。这两项研究均发表于《Im Fokus Onkologie》，为乳腺癌领域精准医疗的发展提供了新的循证依据和实用方法。