胆固醇稳态与基因表达谱：预测肝移植预后的新靶点与临床意义

本研究针对肝移植（LT）中脂肪肝移植物存活率低的临床难题，系统分析了移植前、后肝活检中脂质含量与胆固醇代谢基因（如SREBF2、HMGCR、STARD1）的表达变化。研究发现，移植物中游离胆固醇（FC）水平和SREBF2表达升高与早期移植物功能障碍（EAD）、移植物丢失（GL）及患者死亡显著相关。该研究为评估边缘性脂肪肝移植物的可行性提供了新的分子标志物，对扩大供肝来源、改善肝移植预后具有重要临床意义。

　　

肝移植（Liver Transplantation, LT）是治疗终末期肝病的重要手段，但随着肥胖和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的流行，脂肪肝供体的使用日益增多。脂肪肝移植物对缺血再灌注（I/R）损伤更为敏感，常导致早期移植物功能障碍（EAD）和移植物丢失（GL），严重影响患者生存。目前，临床主要依据宏观形态学评估（如脂肪变程度）判断供肝质量，但缺乏可靠的分子标志物来预测移植预后。因此，深入研究脂肪肝移植物中脂质代谢紊乱的分子机制，对提高肝移植成功率和扩大供肝池具有紧迫的临床意义。

在这项发表于《Journal of Luminescence》的研究中，研究人员通过前瞻性队列设计，对174例肝移植患者的供肝（pre-LT）和移植后（post-LT）活检样本进行了系统的脂质组学和基因表达分析。研究团队来自西班牙巴塞罗那临床医院肝病科和生物医学研究所（IIBB-CSIC），他们采用多种关键技术方法开展研究：首先，通过肝活检样本的生化检测定量了游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇和游离胆固醇（FC）的水平；其次，利用实时定量PCR（qPCR）分析了胆固醇代谢关键基因（SREBF2、HMGCR、STARD1）、内质网应激标志物CHOP和糖代谢相关基因PDK1的表达；此外，还通过组织病理学染色（H&E和Masson’s Trichrome）评估了脂肪变程度和纤维化；最后，结合临床数据（如EAD、GL、生存时间等）进行了统计学和风险模型（Cox模型）分析，以揭示脂质代谢与肝移植预后的关联。

研究结果从多个层面揭示了胆固醇代谢在肝移植中的关键作用：

一、肝移植前后脂质含量与基因表达的变化

研究人员发现，移植后肝组织中的FFA和TG水平显著降低，但总胆固醇和FC水平保持不变。与此同时，胆固醇合成关键基因SREBF2和HMGCR的表达在移植后下降，而线粒体胆固醇转运蛋白STARD1和内质网应激标志物CHOP的表达却显著升高。这表明，移植过程中脂质代谢发生了重编程，尤其是胆固醇稳态的维持可能与STARD1介导的线粒体胆固醇转运有关，而与合成途径无关。

二、供肝脂肪变程度与脂质积累的相关性

通过组织学分析，供肝脂肪变以轻度（<30%）为主（52.23%），中度和重度分别占10.82%和3.84%。脂肪变严重程度与肝组织中FC、TG、FFA水平呈正相关，但与纤维化无关。基因表达分析进一步显示，STARD1表达与总胆固醇和TG水平正相关，SREBF2则与FC和FFA水平相关，提示不同脂质类型可能通过特定基因通路影响移植肝的表现。

三、胆固醇代谢基因表达与移植预后的关联

最引人注目的发现是，供肝中SREBF2和HMGCR的高表达与不良移植结局显著相关：SREBF2高表达与EAD、GL和患者死亡风险升高有关，而HMGCR高表达也与死亡风险增加相关。多变量分析显示，供体年龄、Eurotransplant供体风险指数（ET-DRI）以及SREBF2表达是GL和死亡的独立风险因素。此外，供肝中FC和FFA水平升高也增加了EAD的发生风险。

四、移植保存液与脂质代谢基因的调控

研究还发现，使用不同保存液（如Celsior、HTK等）对移植结局无显著影响，但保存时间延长会增加EAD风险。移植后脂质代谢相关基因（如CD36、DGAT1、CAV1）表达发生变化，提示保存过程可能通过调节脂质摄取和代谢通路影响移植肝的恢复。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次在临床肝移植队列中揭示了胆固醇代谢基因（尤其是SREBF2和HMGCR）的表达水平与移植预后密切相关，为评估边缘性脂肪肝供体的质量提供了新的分子标志物。以往研究多关注宏观脂肪变程度，而本研究从分子层面证明，胆固醇稳态的破坏（而非单纯脂肪堆积）是导致移植肝损伤的关键机制。这一发现具有重要的临床转化价值：通过检测供肝活检中的SREBF2、HMGCR表达和FC水平，可更准确地预测移植后EAD、GL和患者死亡风险，从而优化供肝选择标准，扩大可用供肝池。此外，研究结果还提示，针对胆固醇代谢通路（如使用STARD1抑制剂或他汀类药物）可能成为改善脂肪肝移植物预后的新策略。未来需进一步开展多中心验证和机制研究，以推动这一分子评估策略进入临床实践。