胆固醇稳态失衡与肝移植预后：SREBF2/HMGCR表达作为早期移植物功能障碍和生存率的新型预测标志物

本研究针对肝移植(LT)中脂肪肝移植物利用率低及预后评估难题，通过分析174例患者移植前后肝活检样本，发现供肝游离胆固醇(FC)水平和胆固醇调节基因SREBF2/HMGCR的高表达与早期移植物功能障碍(EAD)、移植物丢失(GL)及患者死亡率显著相关。研究成果为扩大边缘性脂肪肝移植物的安全应用提供了分子标志物，对改善肝移植预后具有重要临床意义。

　　

在全球器官短缺的严峻形势下，脂肪肝移植物的利用已成为肝移植领域的重大挑战。传统观点认为，肝脏脂肪变性程度是评估移植物可行性的主要指标，特别是当脂肪含量超过60%时通常会被弃用。然而，这种基于脂肪含量的简单分类法忽略了脂肪类型及其代谢调控的复杂性，导致大量边缘性移植物被不合理地浪费。随着代谢相关脂肪性肝病(MASLD)全球流行率的急剧上升，迫切需要更精确的生物学标志物来区分哪些脂肪肝移植物可以安全使用。

发表在《Journal of Luminescence》上的这项突破性研究，由Anna Baulies、Sandra Torres等学者组成的国际团队完成，首次系统揭示了胆固醇代谢调控在肝移植预后中的关键作用。研究人员通过对174例肝移植患者的298个样本进行多组学分析，发现不同于甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)在移植过程中的显著变化，总胆固醇(TC)和游离胆固醇(FC)水平在移植前后保持稳定，这种特殊的代谢稳定性暗示了胆固醇稳态在移植物功能维持中的特殊地位。

研究团队采用的前沿技术方法包括：肝活检样本的脂质组学分析（测定TG、FFA、TC、FC含量）、实时荧光定量PCR（检测SREBF2、HMGCR、STARD1等胆固醇代谢基因表达）、组织病理学评估（H&E染色进行脂肪变性分级和Masson三色染色评估纤维化），以及统计学分析（采用Cox模型计算风险比和Spearman/Pearson相关分析）。所有样本来自巴塞罗那医院诊所肝单元2011-2014年期间的肝移植队列，包括移植前供肝活检和再灌注后受体肝活检配对比对。

研究结果呈现出清晰的分子图谱：

在"供体、受体和移植特征"方面，研究队列代表了现实世界的肝移植人群：供体平均年龄55岁，60.4%为男性，平均BMI 26.5kg/m²（超重范围）；受体中74.1%为男性，70%超重或肥胖。主要移植指征包括丙型肝炎(40.2%)、酒精性肝硬化(29.8%)和肝细胞癌(27%)。

"肝脂质含量和基因表达"分析揭示惊人发现：移植后FFA和TG水平显著降低，但TC和FC保持稳定。基因表达谱显示HMGCR和SREBF2在移植后表达下调，而内质网应激标志物CHOP和线粒体胆固醇转运蛋白STARD1表达升高，提示胆固醇线粒体转运可能在移植损伤中发挥重要作用。

"基因表达、脂质含量与脂肪变性的关联分析"表明，STARD1表达与TC和TG水平正相关，SREBF2则与FC和FFA水平相关。组织学评估显示52.23%的供肝为轻度脂肪变性（<30%），10.82%为中度（30-60%），3.84%为重度（>60%）。重要的是，纤维化程度与脂肪变性严重程度无显著关联。

"FFA和TG合成调控基因表达及保存溶液影响"部分发现，CD36、DGAT1和CAV1在移植后表达上调，而ACSL5表达下降。多变量分析显示，保存溶液类型对移植结果影响微小，但延长保存时间显著增加EAD风险。

最关键的发现在"FC、SREBF2和FFA水平与EAD的关联"：EAD发生率为22.42%，这些患者移植前FC、FFA水平和SREBF2表达显著更高。Filipin染色进一步证实EAD样本中FC积累增加。CIT时间延长也与EAD风险增加相关。

"SREBF2表达作为GL风险因素"显示，21例(12.07%)发生GL，供体年龄、ET-DRI评分和SREBF2高表达是显著风险因素。ET-DRI>1.8时GL风险显著增加，且63.2%的GL事件发生在SREBF2表达最高的三分位组。

"胆固醇代谢基因与移植后死亡率的关联"最终确认：SREBF2和HMGCR高表达与1年死亡率显著相关。死亡患者中89.5%呈现SREBF2高表达，78.9%呈现HMGCR高表达，而低表达组死亡率仅10.5%和21.1%。

研究结论深刻揭示了胆固醇代谢调控在肝移植预后中的核心地位：SREBF2/HMGCR通路激活导致的FC积累，特别是通过STARD1介导的线粒体胆固醇转运，显著增加移植后EAD、GL和死亡风险。这一发现挑战了传统单纯依据脂肪含量评估移植物可行性的做法，提出了基于胆固醇代谢特征的精准评估新范式。

该研究的重大意义在于为临床实践提供了可操作的分子标志物：移植前检测SREBF2/HMGCR表达水平和FC含量，可有效识别高风险移植物，为扩大边缘性脂肪肝移植物安全使用提供科学依据。同时，针对胆固醇代谢通路的干预措施可能成为改善肝移植预后的新治疗策略，具有重要的转化医学价值。

研究还开创性地建立了肝移植胆固醇代谢评估框架，将分子生物学指标与传统临床参数相结合，为未来开展个体化肝移植治疗奠定了基础。随着脂肪肝患病率的持续上升，这项研究成果对缓解全球器官短缺危机、提高肝移植成功率具有深远的社会意义和临床价值。