综述：超越免疫：RIG-I在非感染性疾病中作为细胞命运的双功能调节因子

本综述系统阐释了RIG-I（维甲酸诱导基因I）从经典抗病毒模式识别受体（PRR）向多功能细胞命运调节因子的范式转变。文章重点解析其通过CARDs、Helicase、CTD等结构域调控程序性细胞死亡（PCD）（包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、免疫原性细胞死亡（ICD）和自噬）的分子机制，并探讨靶向RIG-I的激动剂/拮抗剂在肿瘤、肝肾损伤等疾病治疗中的转化潜力。

　　

The structure and classical functions of RIG-I

RIG-I（维甲酸诱导基因I）是一种进化上保守的胞质RNA解旋酶，其结构包含N端的CARDs结构域、中央解旋酶结构域和C端结构域（CTD）。经典功能是通过CTD特异性识别病毒5’-三磷酸双链RNA（5’ppp-dsRNA），进而暴露CARDs与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，启动I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子表达，介导抗病毒天然免疫应答。研究表明，RIG-I还能识别5’-二磷酸dsRNA（5’pp-dsRNA）及某些环状RNA结构，展现出广泛的RNA识别特性。与同家族成员MDA5和LGP2相比，RIG-I更偏好结合短链（<1kb） blunt-ended结构的RNA，且其构象在无刺激时呈自抑制状态。

RIG-I in the regulation of PCD

近年研究发现RIG-I在程序性细胞死亡（PCD）调控中扮演关键角色。在凋亡途径中，RIG-I可通过与Caspase信号通路交互或调控Bcl-2家族蛋白活性诱导细胞凋亡；在坏死性凋亡中，RIG-I激活能促进RIPK3/MLKL通路的磷酸化，导致细胞膜穿孔和内容物释放；在焦亡过程中，RIG-I通过炎症小体激活Caspase-1/GSDMD轴，诱导细胞焦亡并释放IL-1β等炎症因子；在免疫原性细胞死亡（ICD）中，RIG-I触发损伤相关分子模式（DAMPs）（如HMGB1、HSPs）的释放，增强抗肿瘤免疫应答；在自噬调控方面，RIG-I通过与自噬相关蛋白（如ATG5-ATG12复合物）相互作用，双向调节自噬流。这些通路之间存在显著交叉对话，形成复杂的细胞命运决定网络。

Application of RIG-I agonists and inhibitors

基于RIG-I结构域和信号机制的解析，多种靶向RIG-I的合成激动剂和抑制剂被开发用于疾病治疗。RIG-I激动剂（如5’ppp-dsRNA类似物、环二核苷酸衍生物）在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤免疫激活能力，能诱导IFN和细胞因子释放，增强T细胞浸润和肿瘤细胞杀伤；而在过度炎症或自身免疫性疾病模型中，RIG-I拮抗剂（如小分子抑制剂、显性负突变体）可有效抑制RIG-I-MAVS信号轴，减轻组织损伤。这些策略为肿瘤免疫治疗、病毒性肝炎、急性肾损伤等疾病提供了新的干预方向。

Discussion and future perspectives

RIG-I从单纯的“病毒传感器”演变为细胞命运的核心调节因子，其功能多样性源于多结构域介导的蛋白-蛋白和蛋白-RNA相互作用。在肿瘤、肝肾损伤、自身免疫性疾病等多种病理状态下，RIG-I表达异常与疾病进展密切相关。未来研究需深入解析RIG-I在不同细胞类型和微环境中的特异性功能，开发组织靶向性RIG-I调节剂，并探索其与其他细胞死亡通路（如铁死亡、铜死亡）的交互作用。这些研究将为精准调控RIG-I功能提供理论基础，推动相关疾病治疗策略的创新发展。