Ac-SDKP与依普利酮联合应用在血管紧张素II诱导的小鼠心脏损伤中发挥叠加性心脏保护作用

本研究针对血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压心脏损伤，探索了N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）与选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（Eplerenone）联合治疗的潜力。结果表明，两药虽不影响血压，但可协同改善心功能、减轻心肌纤维化及炎症，为高血压相关心脏疾病的治疗提供新策略。

　　

高血压是心血管疾病的主要危险因素，也是心力衰竭（heart failure, HF）的重要诱因，其五年死亡率接近50%。从高血压进展为心力衰竭的过程涉及心脏的不良重构，表现为炎症反应、心肌细胞排列紊乱、纤维化及血管化减少。尽管现有药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACE inhibitors, ACEi）和醛固酮受体拮抗剂在一定程度上可延缓疾病进展，但临床中仍存在“醛固酮逃逸”现象及药物副作用等问题，因此寻找新的治疗策略和药物组合具有重要意义。

本研究聚焦于两种具有心脏保护潜力的物质：一种是内源性四肽N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP），它具有抗纤维化、抗炎和促血管生成的作用；另一种是选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（Eplerenone），通过阻断醛固酮受体减轻心肌纤维化和炎症。尽管两者各自通过不同机制发挥心脏保护作用，但它们是否联合应用能够产生叠加甚至协同效应，尚不明确。为此，研究人员利用血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压小鼠模型，系统评价了单药及联合治疗对心脏结构、功能及分子表达的影响。该研究发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》，为心脏保护联合治疗提供了新的实验依据。

在研究过程中，作者运用了多种关键技术方法：使用ALZET osmotic minipump对C57BL/6J小鼠进行Ang II、Ac-SDKP或对照物的皮下输注，依普利酮则通过混合饲料给药；通过无创尾套法测量小鼠收缩压；采用超声心动图（Echo）和心脏磁共振成像（MRI）评估心脏结构与功能；使用组织化学染色（如天狼星红染色、免疫组化染色CD68⁺巨噬细胞）和蛋白质免疫印迹（Western Blot）分析心肌纤维化、炎症、内质网应激及细胞凋亡等相关蛋白表达。

研究结果显示，Ang II infusion导致小鼠收缩压显著升高，但Ac-SDKP、依普利酮单药或联合治疗均未降低血压，表明其心脏保护作用不依赖于降压效应。超声和MRI数据一致表明，Ang II显著降低射血分数（Ejection Fraction, EF）、缩短分数（Shortening Fraction, SF）及心脏指数（Cardiac Index, CI），而单药治疗可部分改善心功能，联合治疗则使EF恢复至正常水平。此外，Ang II引起的心室后壁厚度（Posterior Wall Thickness, PWT）增加和左心室胶原沉积也被联合治疗最显著抑制。

Ac-SDKP与依普利酮减轻心脏纤维化：

天狼星红染色显示，Ang II组小鼠心肌间质胶原显著沉积，各治疗组均能减轻纤维化，联合治疗组效果最为明显。

治疗减少CD68⁺巨噬细胞的心脏浸润：

免疫组化结果显示，Ang II诱导心肌中CD68⁺巨噬细胞积聚，而各治疗组特别是联合治疗显著抑制了巨噬细胞浸润，表明联合用药具有较强的抗炎作用。

联合治疗改善毛细血管密度并减少纤维化：

通过植物凝集素染色评估毛细血管和胶原分布，发现Ang II降低毛细血管密度、增加纤维化，单药治疗部分逆转这一变化，但联合治疗未能进一步改善微血管结构和间质纤维化。

联合治疗调控应激、纤维化与生存信号通路：

Western Blot分析显示，Ang II上调内质网应激介质CHOP、转化生长因子-β（TGF-β_1,2,3）和凋亡相关蛋白Caspase-3的表达，联合治疗显著抑制这些蛋白的表达。与此同时，生存信号通路关键蛋白磷酸化Akt（p-AKT）在联合治疗组表达最高，提示联合用药可能通过增强细胞存活信号、抑制应激与凋亡发挥心脏保护作用。

研究结论与讨论部分指出，Ac-SDKP与依普利酮联合应用在Ang II诱导的高血压心脏损伤中表现出叠加性保护效应，显著改善心功能、减轻纤维化与炎症反应，且该效应不依赖于血压下降。两种药物通过不同机制发挥作用：Ac-SDKP主要影响内皮细胞和成纤维细胞，发挥抗纤维化、抗炎和促血管生成作用；依普利酮则通过拮抗醛固酮受体，抑制心肌纤维化和炎症信号通路。它们的联合应用覆盖了更广泛的病理生理环节，包括内质网应激、细胞凋亡和生存信号激活。

该研究的发现具有重要的转化价值。Ac-SDKP作为内源性肽，安全性高，即使高剂量也无明显毒副作用，与依普利酮联用为高血压心脏病的治疗提供了新思路。尤其对于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，这种针对多通路、多靶点的联合策略可能具有更好的临床前景。当然，作者也指出研究的若干局限，如缺乏组织多普勒评估舒张功能、依普利酮剂量较高以及机制探索不够深入等，未来需进一步开展剂量效应研究和更细致的信号通路分析。

总之，该项工作通过多模态评价和分子机制探索，充分证明Ac-SDKP与依普利酮联合治疗在高血压所致心脏损伤中具有叠加性保护作用，为开发新型心脏保护联合方案提供了坚实的临床前证据。