综述：抗体药物偶联物中肽链接头的最新进展

本综述系统阐述抗体药物偶联物（ADC）中肽链接头的关键作用与创新进展。重点分析可裂解肽链接头（经组织蛋白酶/纤溶酶等酶解）如何平衡ADC系统稳定性与肿瘤部位选择性释放，为靶向抗癌疗法提供重要设计策略。

　　

肽链接头：ADC设计的精密工程

在精准医疗时代，抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）通过如同"生物导弹"的设计理念，将抗体的靶向性与小分子细胞毒素的杀伤力完美结合。这种创新疗法依靠三大核心要素：特异性抗体、高效载荷（payload）以及连接二者的关键部件——接头（linker）。其中肽链接头技术近年来取得重大突破，成为影响ADC疗效与安全性的决定性因素。

酶控裂解机制的精妙设计

当前临床应用的ADC主要采用可裂解型肽链接头，其核心优势在于能够实现"循环系统内稳定"与"肿瘤细胞内激活"的双重调控。这类接头可被肿瘤微环境中特异性高表达的蛋白酶识别切割，主要包括：

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  组织蛋白酶B（cathepsin B）：在溶酶体中高度活跃的半胱氨酸蛋白酶

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  纤溶酶（plasmin）：与肿瘤侵袭转移相关的丝氨酸蛋白酶

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  豆荚蛋白（legumain）：在实体瘤中过表达的天冬酰胺内肽酶

这些酶在肿瘤组织的特异性表达模式，为ADC的选择性激活提供了分子基础。例如Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）二肽序列已成为经典设计，其被组织蛋白酶B裂解的效率可达毫摩尔级水平。

结构优化与稳定性突破

新一代肽链接头在结构设计上取得显著进展：

1. 1.

   亲水性修饰：引入聚乙二醇（PEG）单元降低疏水性载荷的聚集倾向

2. 2.

   空间位阻调控：通过甲基化等修饰调节酶解动力学参数

3. 3.

   分支结构：允许单个抗体连接多个细胞毒素分子（DAR值优化）

4. 4.

   自降解间隔区：采用对氨基苄醇（PABA）等自消除结构确保完全释放

这些改进使ADC的治疗窗口（therapeutic window）得到显著拓宽，临床前模型显示新型接头的血清半衰期延长至>90小时，而肿瘤内药物释放率提升3-5倍。

临床转化与挑战

目前已有14种采用肽链接头的ADC获得FDA批准，涉及HER2、TROP-2、CD79b等多个靶点。值得注意的是：

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  恩美曲妥珠单抗（T-DM1）使用不可裂解接头，依赖抗体降解后释放Lys-MCC-DM1复合物

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  戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）采用可裂解CL2A接头，实现pH双重响应机制

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  维汀-贝伐珠单抗使用马来酰亚胺己酰（mc）连接子技术

然而挑战依然存在，包括：

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  连接子异质性导致的药代动力学变异

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  脱靶毒性（off-target toxicity）的机制控制

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  耐药性发展中转运蛋白（如ABCB1）的作用

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  生物分析中DAR值（drug-to-antibody ratio）的精准定量

未来发展方向

前沿研究正聚焦于：

1. 1.

   智能响应型接头：同步响应多重刺激（酶/pH/GSH）

2. 2.

   新型裂解机制：利用肿瘤特异性生物正交化学

3. 3.

   位点特异性偶联：通过工程化半胱氨酸/非天然氨基酸实现精确控制

4. 4.

   多功能载荷：兼具细胞毒性与免疫调节功能的双功能分子

这些创新将使ADC从传统的"靶向递送系统"进化成为真正的"智能治疗平台"，最终实现个体化癌症治疗的新突破。