《Journal of Molecular Liquids》：An insight for the interaction of EMs of aspirin with GO through multi-facet techniques
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通过DFT计算筛选出阿司匹林-色氨酸包合盐P19，实验验证其与石墨烯氧化物（GO）的强氢键相互作用，显著提升阿司匹林溶解度达517.6 kJ/mol，分子动力学模拟证实复合物结构稳定，为新型药物递送系统提供理论依据和实践方案。
Madhur Babu Singh | Mohd. Aslam | Pallavi Jain | Prashant Singh | Kamlesh Kumari
印度新德里德里大学Atma Ram Sanatan Dharma学院
摘要
多种活性药物成分（APIs），如阿昔洛韦、双氯芬酸、萘普生和阿司匹林，由于在水中的溶解度较低，限制了它们的应用。本研究通过合成这些成分的共晶混合物（EMs）来应对这一挑战，并进一步研究了它们在石墨烯（Graphene, GO）和氧化石墨烯（Graphene Oxide, GO）表面的吸附行为。利用密度泛函理论（DFT）计算，筛选出了一系列共晶混合物，其中阿司匹林-色氨酸共晶（P19）被确定为最稳定的候选者，其结合能为?555.968 kJ/mol，偶极矩为14.79 Debye。吸附实验表明，P19与GO之间的相互作用（?517.64448 kJ/mol）比与石墨烯的相互作用（?1.75728 kJ/mol）更强，这种相互作用主要由氢键与GO上的氧原子引起的。通过XRD、SEM、FTIR、TGA和电化学分析等技术证实了复合材料的形成。此外，分子动力学（MD）模拟进一步验证了所设计复合材料的结构稳定性，随后这些复合材料也成功制备出来。研究结果表明，阿司匹林与GO的复合材料具有更好的溶解性，并有望实现药物的控制释放。
引言
多种药物的溶解度和生物利用度是决定其治疗效果的关键因素。许多活性药物成分（APIs），如双氯芬酸[1]、布洛芬[2]、萘普生[3]、丹唑醇[4]、紫杉醇[6]和菲诺贝特[7]通常被推荐用于口服给药，但由于其水溶性较差，导致在体内的吸收受限，从而影响其临床效果。为了提高这些难溶化合物的溶解度，人们采用了多种传统方法。例如，在固体分散体系中，将化合物分散在水溶性载体中是一种常见的方法[8,9]，但这种方法常常伴随着稳定性问题、相分离和再结晶现象，这可能会随着时间的推移降低溶解度[10]。纳米晶体通过增加药物表面积来提高溶解速率，但仍存在一些局限性[11]。纳米晶体的制备需要较高的能量投入，并且存在聚集和稳定性问题[12]。基于脂质的制剂（如自乳化药物递送系统）可以改善APIs的溶解度，但由于 scalability较差和在不同pH值下的稳定性问题而受到限制[13]。虽然环糊精作为宿主分子在某些情况下有效，但其在药物相互作用和释放控制方面仍存在挑战[14,15]。考虑到这些局限性，共晶混合物（EMs）成为提高药物溶解度的有前景的替代方案。共晶混合物是通过混合两种或多种成分形成的，其熔点低于各单独成分的熔点，制备简单且成本效益高。
近期研究强调了共晶混合物在提高难溶药物溶解率和生物利用度方面的潜力。自分散型共晶混合物通过双螺杆挤出技术促进结晶，形成包含微米级API颗粒的均匀体系[16]。Schlosser等人发现，含有聚乙二醇（PEG）的阿司匹林和菲诺贝特共晶混合物能够精确控制API颗粒的大小，较短的PEG链使药物更易溶解[17]。Shaligram等人通过液辅助研磨制备了六种利伐沙班（RXB）基共晶混合物，发现其溶解度、溶解速率和生物利用度得到显著提升，并且稳定性可保持长达一年[18]。Kim等人开发了萘普生与二羧酸（琥珀酸、戊二酸和亚油酸）的共晶混合物，实现了溶解速率的提高[19]。Park等人以1:1的比例制备了格列美脲和L-精氨酸的共晶混合物，显著提高了格列美脲的溶解度[20]。Patel等人利用晶体工程技术制备了双醋酸酯与富马酸的共晶混合物，其生物利用度比单独使用双醋酸酯高出1.77倍[21]。Thipparaboina等人合成了依托度酸与对乙酰氨基酚及盐酸普萘洛尔的共晶混合物，发现其在短时间内溶解效率提高了6-9倍[22]。Hyun等人合成了依托度酸与己二酸和糖精的共晶混合物，显著提高了依托度酸的溶解速率，使其更适合临床应用[23]。文献指出，阿司匹林是一种广泛使用的抗炎和镇痛药物，但其水溶性较差，限制了其生物利用度和治疗效果[24]。多年来，人们开发了多种方法来提高阿司匹林等APIs的溶解度。因此，作者旨在利用氨基酸制备阿司匹林的共晶混合物。氨基酸天然存在于人体内，对生命活动至关重要，为这一目的提供了安全无毒的解决方案。
本研究围绕两个相互关联的目标展开：（i）通过形成氨基酸共晶来提高阿司匹林的溶解度；（ii）研究最稳定的共晶混合物与碳基纳米材料（石墨烯和氧化石墨烯）的相互作用，以评估其在药物吸附和递送方面的性能。首先通过DFT筛选出热力学上最稳定且极性最高的共晶混合物；其次通过计算和实验技术研究该共晶混合物在石墨烯和氧化石墨烯表面的吸附行为。这种设计确保了溶解度提升和表面相互作用的独立研究，并通过明确的分析路径将两者联系起来。本研究的核心假设是：阿司匹林与氨基酸的共晶混合物能够显著提高阿司匹林在水中的溶解度，并在吸附到石墨烯和氧化石墨烯上时表现出不同的相互作用行为。由于氧化石墨烯上的氧官能团能够增强氢键作用和电化学响应，因此推测其与氧化石墨烯的相互作用更为强烈。为了验证这一假设，作者结合使用了实验、电化学和计算方法。
使用高斯函数（Gaussian）进行密度泛函理论（DFT）计算
DFT计算采用Gaussian 09软件[25]完成。分子结构的几何优化采用B3LYP[26]泛函和6–311G(d,p)基组[27,28]在气相中进行，同时在水相中应用了极化连续介质模型（PCM）。B3LYP泛函与6–311G(d,p)基组的结合证明了其在确定化学实体优化几何结构和电子性质方面的准确性和效率。
利用DFT计算筛选共晶混合物的形成
论文中展示了阿司匹林和氨基酸的结构以及所用代码，见图2。表1提供了详细的熱力学分析，表S2列出了使用DFT计算的化合物（P1–P20）的校正能量。优化能量显示，具有较低值的分子构型具有更高的稳定性，其中P19（?1335.448 Hartree）的稳定性最高。
结论
本研究采用系统的方法，通过形成氨基酸共晶来提高阿司匹林的溶解度，特别关注了阿司匹林-色氨酸共晶体系。DFT筛选结果显示，基于热力学、电子和结构性质，P19是最稳定的共晶混合物。其与氧化石墨烯的相互作用明显优于与石墨烯的相互作用，这归因于其中含有氧官能团以及由此产生的极性相互作用。
CRediT作者贡献声明
Madhur Babu Singh：撰写初稿、可视化处理、软件开发、方法设计、实验研究、数据整理。Mohd. Aslam：撰写初稿、项目管理、方法设计、数据分析、数据整理。Pallavi Jain：撰写初稿、指导工作。Prashant Singh：审稿与编辑、资源协调、概念构思。Kamlesh Kumari：审稿与编辑、指导工作、资源协调、概念构思。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
Madhur Babu Singh感谢印度新德里的科学与工业研究委员会（CSIR）提供的高级研究奖学金（SRF-Direct）。
