基于糖皮质激素治疗效应的IgA肾病替代终点验证研究：来自日本大规模队列的支持性证据

本研究针对IgA肾病（IgAN）中长期临床试验终点评估困难的问题，通过分析日本IgA肾病队列研究（J-IGACS）数据，采用重叠加权法平衡基线特征，评估了糖皮质激素治疗下eGFR斜率和蛋白尿减少作为替代终点的有效性。结果显示，糖皮质激素治疗显著降低复合肾脏终点风险（HR=0.405）、延缓eGFR下降（差异+2.69 mL/min/1.73 m2/年）并促进蛋白尿减少（差异54.8%），支持二者作为临床试验替代终点和临床风险分层工具的应用。

　　

IgA肾病（IgA Nephropathy, IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）和肾衰竭的主要原因之一。由于该疾病进展缓慢，往往需要数十年时间才能观察到明确的临床结局，这给新疗法的临床评估带来了巨大挑战。传统的临床试验依赖诸如肾衰竭或估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）显著下降等硬终点，但这些终点需要长期随访才能获得，极大增加了试验的时间和成本。因此，寻找能够在较短时间内评估、且能有效预测长期预后的替代终点（Surrogate Endpoints）成为当前IgA肾病研究的重要方向。在诸多候选指标中，eGFR下降斜率（eGFR slope）和蛋白尿减少（proteinuria reduction）被认为最具潜力，但其有效性仍存在争议，特别是在不同治疗干预背景下的适用性尚未得到充分验证。

在此背景下，由日本东京慈惠会医科大学肾脏与高血压内科的Takaya Sasaki、Nobuo Tsuboi及Yusuke Suzuki等学者牵头，开展了一项基于大规模前瞻性队列——日本IgA肾病队列研究（Japan IgA Nephropathy Cohort Study, J-IGACS）的事后分析，重点探讨在糖皮质激素治疗背景下，eGFR斜率和蛋白尿减少是否能够作为有效的替代终点。该研究论文已发表在肾脏病学领域重要期刊《Kidney International Reports》上。

为开展本研究，团队主要依托J-IGACS这一多中心前瞻性登记研究，纳入2005年4月至2015年8月期间经肾活检确诊的原发性IgA肾病患者。研究人员采用重叠加权（Overlap Weighting）方法平衡基线混杂因素，以模拟随机对照试验条件；使用Cox比例风险模型评估治疗对复合肾脏终点（≥40% eGFR下降或肾脏替代治疗启动）的影响；通过线性混合效应模型计算2年eGFR斜率；并利用线性回归模型分析1年时蛋白尿较基线的百分比变化。此外，还进行了多重填补、限制 corticosteroid 使用和仅限于使用RAAS抑制剂患者等多重敏感性分析以验证结果稳健性。

基线特征

研究最终纳入706例患者，其中359人（50.8%）在诊断后12个月内接受了糖皮质激素治疗。在应用重叠加权后，两组间所有基线特征均达到良好平衡，加权标准化差异均小于0.001，包括年龄、血压、eGFR、蛋白尿水平以及牛津病理分型（MEST-C评分）等关键指标。

肾脏结局

中位随访6.5年期间，共有147例（20.8%）患者达到复合肾脏终点。分析显示，接受糖皮质激素治疗的患者其终点事件发生率显著较低（15.5% vs. 28.2%）。加权Cox模型结果表明，糖皮质激素治疗与复合终点风险降低显著相关（风险比HR=0.405，95%置信区间CI: 0.211–0.777，P=0.007）。

eGFR斜率

在为期2年的观察中，未接受激素治疗的患者eGFR平均每年下降2.99 mL/min/1.73 m2，而接受治疗组仅下降0.30 mL/min/1.73 m2，组间差异达+2.69 mL/min/1.73 m2/年（95%CI: +1.17–+4.21，P=0.01），表明糖皮质激素显著延缓了肾功能衰退的速度。

蛋白尿减少

治疗组在1年时蛋白尿较基线减少76.5%，而未治疗组减少47.9%，两组间几何均数差为54.8%-百分点（95%CI: 40.6–65.6，P<0.001），说明激素治疗带来了更显著的蛋白尿缓解。

敏感性分析

所有敏感性分析均支持主分析的结论。无论采用多重填补处理缺失数据、排除后续追加激素治疗的患者，或仅限于基线使用RAAS抑制剂的患者，糖皮质激素对肾脏终点、eGFR斜率和蛋白尿减少的积极效应均保持一致。

本研究通过严谨的统计模拟和多重验证，证实了在糖皮质激素这一经典IgA肾病治疗背景下，早期替代终点——eGFR斜率和蛋白尿减少，能够有效反映治疗的长期肾脏获益。这一发现不仅为未来IgA肾病临床试验的设计提供了重要依据，有望显著缩短试验周期、降低研发成本，也支持在真实世界临床实践中将这些指标用于风险分层和治疗反应监测。尽管本研究存在观察性设计固有的局限性，如残留混杂和治疗方案异质性，但其通过多项敏感性分析增强了结果的可信度。研究者最后强调，该结论主要基于日本人群，其在其他种族中的普适性仍有待进一步验证。

综上所述，这项研究为IgA肾病的替代终点验证提供了高质量的真实世界证据，有力推动了该领域临床研究终点从“长期硬终点”向“早期替代指标”的转变，对提升临床试验效率和实现个体化治疗具有重要价值。