综述：雷特综合征：MECP2（人类）和Mecp2（小鼠）基因的致病性及其蛋白质产物通过多种分子机制的调控

《Mutation Research - Reviews in Mutation Research》：Rett syndrome: Pathogenicity and regulation of MECP2 (human) and Mecp2 (mouse) genes and their protein products through various molecular mechanisms

MECP2基因突变导致Rett综合征，其蛋白通过DNA甲基化结合调控千余基因表达，但复杂的多构象特性阻碍了分子机制研究。本文系统综述了MeCP2在凋亡、线粒体自噬及PI3K/AKT/mTOR、BMP、NF-κB、STAT3、Wnt/β-catenin等通路中的调控作用，填补了现有机制研究的系统性综述空白。

　　

Bashir Ahmad | John Sieh Dumbuya | Ji-Xin Tang | Wen Li | Xiuling Chen | Jun Lu

儿科系，广东医科大学附属医院，湛江 524000，中国

摘要

Rett综合征在50多年前首次被描述为一种不寻常的临床病症。X连锁MECP2基因的突变是导致Rett综合征的主要原因。未结构化的MeCP2蛋白可以采取多种功能构象，这使得其研究变得复杂。研究人员通过凋亡、线粒体自噬、PI3K/AKT/mTOR通路、BMP信号通路、NF-kB、STAT3以及Wnt/β-连环蛋白通路等机制来探讨MECP2的致病性和调控机制。这些机制此前尚未被如此详细地综述过。总结这些通路对于促进进一步的研究至关重要，因此我们对此进行了全面梳理。

引言

Rett综合征是由Andreas Rett在半个多世纪前首次发现的，他是在临床实践中注意到这一不寻常的病症的。导致Rett综合征的X连锁MECP2基因突变早在20年前就被发现了[1]。大量研究探讨了DNA与MeCP2之间的相互作用机制以及与MECP2相关疾病的临床症状，如MECP2重复症。MeCP2蛋白与甲基化DNA的结合会影响数千个其他基因的表达[2]。MeCP2的表达具有明显的器官和细胞类型特异性，在大脑中的表达水平特别高，并且在不同脑区分布不均[3]。研究表明，在成熟的神经元中，每两个核小体中就有一个MeCP2分子[3]。由于MeCP2的丰富性和其未饱和的蛋白质特性，它能够采取多种构象，因此对其分子机制的解析非常困难且具有挑战性[4][5][6][7]。MeCP2既能够激活也能抑制转录，与RNA剪接机制有很强的相互作用，同时还能维持神经元突触。由于其复杂的机制，MeCP2的功能机制一直是持续研究的焦点[4][5][6][7]。

MECP2的调控：转录、转录后和翻译后机制

MeCP2（甲基-CpG结合蛋白2）的调控是一个复杂且精密调控的过程，涉及转录、转录后和翻译后等多个层面。MeCP2的异常调控与严重的神经发育障碍（如Rett综合征和MECP2重复综合征）密切相关，这凸显了其精确调控的必要性[8]。在转录水平上，MeCP2的表达受到表观遗传因素的影响。

MeCP2E1和MeCP2E2异构体的鉴定

MECP2基因产生两种主要异构体：MeCP2E1（以前称为MECP2α/B）和MeCP2E2（之前称为MECP2β/A），它们分别由外显子1和外显子2的可变剪接产生[13][23]。MeCP2E2异构体最初由Adrian Bird的研究团队在1992年发现，是一种与MeCP1不同的甲基-CpG结合蛋白[2]。从大鼠脑cDNA中克隆得到的序列显示，MeCP2E2具有492个氨基酸的开放阅读框（ORF）[2][24]。随后，MeCP2E1也被发现...

小鼠和人类模型中的表达模式

MeCP2异构体在小鼠和人类模型中的表达模式既有相似之处也有差异。MeCP2E1在大脑中的表达量最高，约为MeCP2E2的十倍[13][23]。在Rett综合征患者的脑组织中，MeCP2E1蛋白水平显著降低，而MeCP2E2的表达基本保持不变[19]。在小鼠模型中，MeCP2E1在神经发育过程中表现出动态变化...

转录和转录后调控

MeCP2异构体的表达受到多种机制的调控。MECP2启动子和内含子1中的CpG岛的DNA甲基化会抑制MeCP2E1的表达，同时允许MeCP2E2的表达，从而导致两者表达水平的差异[28][29][30]。在Rett综合征患者中，这些甲基化模式发生紊乱，导致MeCP2E1表达不足[26][31]。在转录后水平上，MeCP2E2的5′UTR区域存在一个上游开放阅读框（uORF），这降低了其翻译效率...

结论

Rett综合征主要由MECP2基因突变引起，其发病机制涉及多种复杂的分子机制。MeCP2在凋亡、线粒体自噬以及PI3K/AKT/mTOR、BMP、NF-kB、STAT3和Wnt/β-连环蛋白等信号通路中的多种作用，体现了其复杂的调控网络。理解这些通路有助于深入理解Rett综合征的分子基础，并强调了MeCP2的重要性...

作者贡献

BA、DJS和JXT负责数据搜索并撰写了综述的初稿；BA、WL、XC和JL对稿件进行了修订并完成了最终版本。

伦理声明

作者声明没有已知的利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。

利益冲突声明

我们声明不存在任何利益冲突。

致谢

我们非常感谢中国湛江广东医科大学附属医院对研究项目的支持（项目编号：1057z20230003、1057z20230042）。