唐氏综合征与阿尔茨海默病中星形胶质细胞水通道蛋白-4（AQP4）的区域性差异研究：衰老与Aβ沉积的关联分析

本研究针对唐氏综合征（DS）相关阿尔茨海默病（AD）中星形胶质细胞水通道蛋白-4（AQP4）的表达与分布机制尚不明确的问题，通过分析人脑尸检样本，发现AQP4蛋白水平随年龄增长而上升，且与β淀粉样蛋白（Aβ）沉积呈正相关，尤其在额叶皮层中表现显著。研究进一步揭示DS及DSAD组中AQP4从血管周足向胞体及近端分支的异常分布模式，提示其可能影响类淋巴清除功能，加剧Aβ积累。该成果为理解DS中AD的早期病理机制提供了关键分子依据，并为靶向胶质细胞的治疗策略开辟了新方向。

　　

随着全球老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的发病率持续攀升，尤其唐氏综合征（Down Syndrome, DS）患者因21号染色体三体化导致淀粉样前体蛋白基因过表达，约40岁时已出现AD病理特征，50岁后常显现痴呆症状。目前全球约5500万人受AD影响，预计2050年将增至1.52亿，但DS群体长期被排除在AD临床试验外，其分子机制研究存在显著空白。星形胶质细胞作为中枢神经系统的重要调控者，通过水通道蛋白-4（Aquaporin-4, AQP4）参与血脑屏障功能及类淋巴清除系统（glymphatic system）运作，然而其在DS相关AD中的角色尚未明确。

为深入探究AQP4在DS-AD病理过程中的作用，美国加州大学欧文分校病理与检验医学系Cherie A. Stringer及Elizabeth Head领衔的研究团队在《Neurobiology of Disease》发表论文，系统分析了AQP4蛋白水平、分布模式及其与Aβ沉积的关联。研究采用来自美国阿尔茨海默病研究中心（ADRC）及NIH NeuroBioBank的人脑尸检样本，涵盖额叶与枕叶皮层区域，包括年轻对照组（YC）、中年对照组（MC）、老年对照组（AC）、DS组、DS伴AD组（DSAD）及晚发性AD组（LOAD）。通过免疫组化（IHC）、免疫荧光（IF）及高分辨率共聚焦显微镜技术，结合QuPath图像分析平台和ImageJ验证，量化蛋白表达与空间分布；同时运用3D渲染（IMARIS软件）及半定量分析评估ASTROCYTE endfeet与non-endfeet（NEF）的分布模式；统计学分析采用ANOVA、Pearson相关性检验及残差分析等方法。

3.1. AQP4与Aβ蛋白水平随年龄及AD病理显著上升

研究发现，在额叶与枕叶皮层中，AQP4与Aβ水平均随年龄增长而升高。在对照组中，额叶皮层AQP4与年龄呈强正相关（r = 0.60, p < 0.001），而DS组中该相关性更早出现（约45岁后急剧上升）。DSAD组的AQP4水平显著高于DS组（p < 0.001），且与LOAD组无显著差异，提示DS中AD病理加速了AQP4的积累。

3.2. AQP4与Aβ相关性呈现脑区特异性

额叶皮层中，AQP4与Aβ在对照组（r = 0.33, p = 0.015）及DS组（r = 0.62, p < 0.001）均呈正相关，且经年龄校正后相关性仍显著（DS组 r = 0.48, p = 0.008）；然而在枕叶皮层中未发现显著关联，反映前额区域更早受累的病理特征。

3.3. AQP4分布模式异常与AD病理相关

半定量分析显示，在DSAD及LOAD组中，AQP4更多分布于星形胶质细胞胞体及近端分支（NEF-associated），而对照组中则以血管周足（endfoot-associated）分布为主。例如，DSAD组额叶皮层中NEF分布占比达73.7%，显著高于AC组的44.5%。3D免疫荧光成像进一步证实此分布模式，提示AD病理导致AQP4极性丧失，可能损害类淋巴清除功能。

4. 讨论与意义

本研究首次揭示DS群体中AQP4的年龄依赖性上升及区域特异性分布异常，其与Aβ沉积的关联提示AQP4可能通过调控类淋巴清除功能参与DS相关AD的发病机制。异常分布的AQP4可能加剧血管周间隙（PVS）扩大及Aβ滞留，从而促进神经退行性病变。尽管研究受限于尸检样本无法验证功能机制，且PMI（尸检时间）及性别因素部分影响结果，但其发现为DS特异性AD治疗提供了新靶点——调节AQP4分布或功能或可改善类淋巴清除效率，延缓疾病进程。未来需结合活体模型及分子干预实验进一步验证因果关联，推动针对DS群体的精准医疗策略。

（注：PMI：post-mortem interval；NEF：non-endfeet；LOAD：late-onset Alzheimer's Disease；DSAD：Down Syndrome with Alzheimer's Disease）