综述：超越支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇疗法——当前潜在疗法在预防慢性阻塞性肺疾病急性加重中的有用性证据

本综述系统梳理了除常规支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇（ICS）外，多种创新疗法在预防慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重方面的最新证据。重点探讨了N-乙酰半胱氨酸（NAC）、益生菌、口服降糖药、单克隆抗体（如dupilumab）、疫苗接种策略（如RSV疫苗）、口服及吸入抗生素（如大环内酯类）以及磷酸二酯酶抑制剂（如roflumilast）的作用机制与临床效益，为COPD个体化治疗提供了重要参考。

　　

N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为一种具有多重生物活性的药物，通过其粘液溶解、抗炎、抗氧化及抑制细菌生物膜形成的特性，在COPD治疗中展现出潜力。关键研究如PANTHEON试验显示，每日两次600mg的NAC能显著降低中重度COPD患者的急性加重率，尤其在未使用吸入性皮质类固醇的患者中效果更为明显。然而，Zhou等人的研究指出，在轻度至中度COPD患者中，相同剂量的NAC并未显著降低总体急性加重率，提示其疗效可能与疾病严重程度相关。多项荟萃分析支持高剂量NAC（如1200mg/日）在减少急性加重方面的益处，且其安全性良好，不良反应主要为轻微的胃肠道症状。

益生菌

COPD患者常伴有肠道菌群失调（dysbiosis），通过“肠-肺轴”加剧肺部炎症。益生菌通过调节肠道微生物组成、增强肠道屏障功能及抑制细菌易位，可能间接减轻COPD的炎症状态。现有研究表明，益生菌可提升稳定期COPD患者的FEV₁（%），降低炎症因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，并减少动物模型中胶原纤维的肺部沉积。此外，益生菌通过降低上呼吸道感染频率，可能进一步减少感染引发的急性加重。尽管现有证据积极，仍需更多高质量临床试验明确其临床地位。

口服降糖药

2型糖尿病（T2DM）是COPD常见合并症，高血糖环境会损害免疫功能，增加感染风险。口服降糖药除控糖外，还具有抗炎和免疫调节作用。研究表明，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂相较于磺脲类和DPP-4抑制剂，能更显著降低COPD合并T2DM患者的急性加重风险。Metformin也被证实可减轻气道炎症和氧化应激，并在动物模型中抑制呼吸道病原体生长。这些发现提示，针对特定人群的降糖药物再定位可能是预防急性加重的有效策略。

单克隆抗体

针对T2型炎症表型的单克隆抗体为频繁急性加重的COPD患者提供了新选择。Dupilumab（抗IL-4/IL-13受体）在BOREAS和NOTUS试验中表现突出，能显著降低血 eosinophil >300 cells/μL、伴有慢性支气管炎且接受三联吸入治疗患者的年急性加重率，并改善肺功能和生活质量。基于此，2025版GOLD指南已推荐其用于此类人群。相比之下，抗IL-5的mepolizumab和benralizumab的疗效则不一致，未能显著降低总体急性加重率。其他靶向TSLP、IL-33/ST2通路的生物制剂（如tezepelumab、itepekimab）仍在研究中，初步结果未显示显著获益。

疫苗接种

疫苗接种是预防感染性急性加重的基石。流感疫苗可降低COPD患者的下呼吸道感染、住院及死亡风险。肺炎球菌疫苗中，PCV13和PCV20在减少社区获得性肺炎和侵袭性疾病方面优于PPV23。新近推荐的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗能有效预防老年人包括COPD患者的重症感染。此外，Tdap疫苗（破伤风-白喉-百日咳）和带状疱疹疫苗也应按照指南接种，以应对相应感染风险。COVID-19疫苗同样不可或缺，能显著降低重症SARS-CoV-2感染的风险。

口服抗生素（大环内酯类和四环素类）

长期使用大环内酯类抗生素（如azithromycin）可通过其抗微生物及免疫调节作用减少急性加重。Albert等人的大型试验证实，每日250mg azithromycin可延长首次急性加重时间并改善生活质量。然而，其应用需权衡耳毒性、QT间期延长及诱导耐药（如流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌）的风险。四环素类（如doxycycline）的疗效不尽相同，可能仅在低eosinophil计数或重度气流受限的亚组中获益，需进一步研究验证。

吸入抗生素

对于慢性铜绿假单胞菌支气管感染的COPD患者（常伴支气管扩张），吸入抗生素（如colistimethate sodium、tobramycin、aztreonam lysine）能有效降低细菌负荷、减少急性加重和住院。研究表明，无论是否合并支气管扩张，这类治疗均能带来临床获益。然而，其适应症目前主要限于铜绿假单胞菌感染，且尚缺乏大型随机对照试验的直接证据。

磷酸二酯酶抑制剂

Roflumilast作为选择性PDE4抑制剂，被推荐用于严重气流受限（FEV₁ < 50%）、慢性支气管炎且频繁急性加重的患者，能减少中重度急性加重，尤其是有住院史的患者。但其胃肠道和精神系统副作用限制了应用。新药ensifentrine（PDE3/4双重抑制剂）经吸入给药，在ENHANCE trials中显示出良好的耐受性和急性加重减少效果，为未来治疗提供了新选项。