甲状腺未分化癌中MET基因变异亚群的发现及其靶向治疗潜力

本文聚焦甲状腺未分化癌（ATC）这一罕见但极具侵袭性的恶性肿瘤，研究团队系统分析了28例ATC样本中MET基因的变异情况，发现10%病例存在MET基因扩增或融合，并证实其与BRAF、RAS等驱动突变互斥。该研究首次在ATC中报道了CAPZA2-MET和ETV6-MET融合，并建议通过RNA测序与FISH检测筛选适于MET抑制剂治疗的患者，为ATC的精准治疗提供了新方向。

　　

甲状腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是甲状腺癌中最为罕见却也最为凶险的类型，虽然仅占所有甲状腺恶性肿瘤的1-2%，却导致了近40%的甲状腺癌相关死亡。患者确诊后中位生存期往往只有3至9个月，治疗手段极其有限。尽管近年来针对BRAF^V600E、NTRK、ALK和RET等基因变异的抑制剂疗法已获批准，但绝大多数ATC患者仍缺乏有效的靶向治疗选择。MET基因作为受体酪氨酸 kinase 家族的重要成员，其在肺癌等多种肿瘤中的变异已成为获批的治疗靶点，但在ATC中，MET变异的研究却鲜有系统报道。

在这一背景下，来自德国埃森大学医院的研究团队开展了针对ATC中MET基因变异的系统性研究，成果发表于《Pathology - Research and Practice》。该研究通过对28例ATC样本进行多组学分析，旨在揭示MET变异在ATC中的发生率、类型及其潜在治疗意义。

研究团队运用了多种关键技术方法：包括免疫组化（IHC）检测MET蛋白表达、荧光原位杂交（FISH）分析MET基因扩增情况，以及基于RNA与DNA的新一代测序（NGS）技术筛查基因融合与突变。所有样本来自2017–2020年间接受手术治疗的ATC患者，是DCP09治疗计划的一部分。

研究结果方面，主要包括以下几部分：

3.1. 索引病例分析

两名索引患者均被检出携带CAPZA2-MET融合，并伴有顶级MET基因扩增（平均拷贝数≥10）和MET蛋白过表达。其中一例还伴有TP53与TERT启动子突变。尽管分子肿瘤委员会建议使用MET抑制剂（如Crizotinib）治疗，但因病情进展过快，患者未能接受靶向治疗。

3.2. ATC病例系列的整体分析

在28例ATC中，共发现3例（10.7%）存在MET变异，包括两例CAPZA2-MET融合和一例新发现的ETV6-MET融合。所有融合阳性肿瘤均显示MET蛋白高表达。FISH分析显示两例存在顶级MET扩增，而DNA测序未发现MET第14号外显子跳跃或其他激活性突变。值得注意的是，MET变异与BRAF、RAS、PIK3CA等常见驱动突变互斥，但常与TP53和TERT启动子突变共存。

讨论与结论部分指出，本研究首次在ATC中系统识别出MET基因变异亚群，包括基因融合和顶级扩增。尽管CAPZA2-MET融合可能为伴随扩增的乘客事件，但ETV6-MET融合很可能具有独立致癌潜力。MET抑制剂在肺癌、胶质瘤等肿瘤中已显示疗效，因此本研究强烈建议在ATC中提前进行MET状态检测（推荐使用RNA测序与FISH），以及早识别适合接受MET靶向治疗的患者。作者总结认为，MET变异可能定义了一类新型ATC分子亚型，具有重要的临床转化价值。由于ATC进展极快，将来应在疾病早期阶段推进分子检测与个体化治疗策略，并为这些患者争取进入靶向治疗临床试验的机会。

论文最后也指出了研究的局限性，包括样本量较小和部分患者因快速进展未能接受治疗。尽管如此，该研究为ATC的分子分型和精准治疗提供了有价值的新见解，强调了多组学检测在罕见癌症临床管理中的必要性。