综述：高危神经母细胞瘤：ATRX与TERT作为预后标志物及治疗靶点的研究进展与更新

本文系统回顾了高危神经母细胞瘤（NB）中ATRX基因突变与TERT（端粒酶逆转录酶）异常的最新研究进展，强调二者作为关键预后生物标志物的重要性，并探讨其作为治疗靶点的临床前及临床研究现状，为改善患者生存策略提供新视角。

　　

ATRX和TERT作为预后因素

高危神经母细胞瘤患者根据TERT表达和替代性端粒延长（ALT）状态可分为三个具有显著生存差异的亚组。研究表明，存在端粒维持机制（TMM）的神经母细胞瘤无论当前使用的其他预后标志物如何，均应被归类为真正的高危肿瘤。同时具有ALT表型和TERT阳性的患者总生存率极低，且两组间无差异。

结论

ATRX和TERT的遗传改变与神经母细胞瘤的侵袭性模式相关，并定义了具有不良结局和极低存活率的不同患者亚组。我们强调TERT和ATRX作为生物标志物的临床和生物学相关性，它们应被纳入高危神经母细胞瘤的预后分层体系。尽管ATRX和TERT作为治疗靶点具有重要意义，针对它们的临床试验仍十分有限，临床前研究也亟待加强。

知情同意

不适用。

伦理考量

不适用。

资助

无资金来源。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

引言

神经母细胞瘤是最常见的颅外实体性儿童肿瘤，其最显著特征之一是临床表现的异质性：部分病例可自发或经化疗后消退或成熟；然而另一半患者则表现为侵袭性病程，包括快速进展、转移扩散以及对多模式治疗（含化疗、免疫疗法和干细胞移植）的耐药。预后最重要的影响因素是肿瘤分期和患者年龄。国际神经母细胞瘤风险组（INRG）预处理分层指南评估了16种已知预后因素的组合，包括年龄、分期、组织学以及分子特征（如MYCN扩增状态、11号染色体状态和肿瘤细胞倍性），从而将患者分为四个预后组以指导治疗选择并预测5年生存率。

高危神经母细胞瘤的5年生存率仍低于50%。MYCN原癌基因的基因组扩增是高风险疾病的独立标志物，见于40%的病例，但超过半数高危肿瘤的分子机制尚未明确，包括ATRX和TERT的分子决定因素。目前组织病理学评估采用国际神经母细胞瘤病理分类（INPC），该体系基于Shimada系统的改良，通过许旺氏基质存在与否和神经节细胞分化程度区分预后。外周神经母细胞肿瘤分为四类：神经母细胞瘤（NB，许旺氏基质贫乏）、节细胞神经母细胞瘤混合型（GNBi，许旺氏基质丰富）、节细胞神经瘤（GN，许旺氏基质主导）和节细胞神经母细胞瘤结节型（GNBn，复合型）。神经母细胞瘤进一步分为未分化型、低分化型和分化型三个亚型。分类还区分 favorable histology（FH）和 unfavorable histology（UH），后者常见于较大儿童且分子异质性强。MYCN扩增是UH最常见基因组异常，其他分子改变包括端粒维持机制异常、TERT过表达和ALT表型。Ikegaki与Shimada基于特征性蛋白表达提出UH神经母细胞瘤的四个亚组：MYC亚组、TERT亚组、ALT亚组和Null亚组，其中前三种被定义为极度不良组织学（EUH）肿瘤。

端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的催化亚基，该酶通过添加特定短重复DNA序列维持端粒末端。TERT基因位于5p15.33，其复合物对端粒稳态至关重要，是调控衰老和癌症发展的关键。超过80%的肿瘤采用端粒维持机制（TMM），包括TERT基因重排、扩增、结构变异、启动子突变、表观遗传改变或转录因子结合等策略。染色体TERT位点重排与神经母细胞瘤发展相关。少数肿瘤细胞通过端粒酶非依赖机制——替代性端粒延长（ALT）获得永生性，该机制主要与ATRX突变相关。

ATRX（X连锁α地中海贫血智力低下综合征）基因位于Xq21.1，编码SWI/SNF染色质重塑家族的ATP依赖性解旋酶。它参与基因表达调控、DNA修复和核小体重组等功能。研究显示ATRX功能缺失突变与ALT表型相关，但并非所有ALT细胞均存在此突变，表明其他机制如DAXX改变也可能导致ALT。在神经母细胞瘤中，ATRX突变包括编码区点突变、移码突变以及N端大缺失产生的“框内融合”（IFF）蛋白，这些均与侵袭性相关。多数高危神经母细胞瘤受MYCN、TERT或ATRX遗传改变影响，这些改变均汇聚于端粒延长机制；而低危肿瘤缺乏这些机制，这解释了其有限增殖能力和自发消退可能性。