综述：微生物组在胰腺癌中的多面性作用：从关联到调控

本综述系统探讨微生物组与胰腺癌（PDAC）的关联及机制，揭示肠道菌群通过调节抗肿瘤免疫、影响化疗反应（如微生物代谢产物）及作为预测生物标志物的潜力，为胰腺癌的早期诊断和治疗策略提供新方向。

　　

Abstract

过去数十年间，人类疾病中微生物组的研究呈指数级增长，微生物组与几乎所有恶性肿瘤均存在关联，研究已从相关性探索转向微生物组作为致癌因素的作用机制深入。胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）作为胰腺最常见恶性肿瘤，因缺乏筛查手段、诊断时多属晚期且对现有治疗方案响应不佳，成为全球癌症死亡的主要原因之一。微生物组-胰腺癌研究近年来取得重要进展：研究表明肠道微生物组成分可调节抗肿瘤免疫功能，微生物衍生代谢产物能影响化疗药物反应；此外，基于微生物组的“特征谱”已被识别为生物标志物，可预测PDAC发生并优化现有血清肿瘤标志物性能。本综述以开创性历史及当代研究为框架，系统阐述微生物组如何机制性影响胰腺肿瘤（聚焦PDAC）及其临床意义，并展望未来研究方向。

微生物组与胰腺癌的关联性研究

多项临床研究表明，胰腺癌患者与健康个体的肠道微生物组成存在显著差异。特定菌群如Fusobacterium属和Proteobacteria门在PDAC患者中富集，而产丁酸盐菌（如Faecalibacterium）则显著减少。这些菌群特征不仅与肿瘤发生发展相关，还可能通过代谢产物（如短链脂肪酸、脂多糖等）直接或间接影响胰腺微环境。宏基因组学分析进一步揭示，微生物组基因功能谱可区分早期PDAC与慢性胰腺炎，提示其作为无创诊断工具的潜力。

微生物组调控胰腺癌的机制

微生物组通过多种途径参与PDAC进展：

1. 1.

   免疫调节：肠道菌群失衡可导致全身性炎症，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（T_reg）浸润肿瘤微环境，抑制CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性；
   

2. 2.

   代谢产物介导的化疗抵抗：微生物衍生代谢物如胞壁酰二肽（MDP）可通过激活NOD2信号通路减弱吉西他滨化疗效果；
   

3. 3.

   屏障功能破坏：菌群易位可能破坏肠黏膜屏障，导致微生物产物（如脂多糖LPS）进入循环系统，通过TLR4信号通路促进肿瘤细胞增殖和转移。

临床转化与生物标志物开发

微生物组特征谱（如特定菌群丰度组合）已被用于构建PDAC预测模型，其准确性优于传统血清标志物CA19-9。例如，基于16S rRNA测序的菌群标志物联合CA19-9可将诊断敏感性提高至85%以上。此外，菌群干预策略（如益生菌、粪便微生物移植FMT或抗生素靶向清除促癌菌）在临床前模型中显示出增强化疗疗效及免疫治疗响应的潜力，为PDAC治疗提供新思路。

挑战与未来方向

当前研究仍需解决以下问题：菌群-宿主相互作用的因果性需通过无菌动物模型进一步验证；微生物组调控的时空动态变化（如肿瘤不同阶段）需纵向研究揭示；临床干预需标准化菌群调控方案并评估长期安全性。多组学整合分析（宏基因组、代谢组、免疫组）和人工智能辅助模型将是未来突破的关键。