综述：线粒体解偶联、能量底物利用与棕色脂肪组织作为癌症治疗靶点

本综述系统探讨了线粒体解偶联在癌症代谢调控中的双重作用：棕色脂肪组织（BAT）通过UCP1介导的葡萄糖竞争抑制肿瘤生长，而肿瘤内源性UCP2上调可能促进代谢灵活性。文章深入解析了质子漏（proton leak）、活性氧（ROS）平衡和能量消耗（EE）的分子机制，为靶向代谢通路（如OXPHOS、Warburg效应）的癌症治疗策略提供新视角。

　　

线粒体解偶联的机制与生理功能

线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）调控细胞能量代谢，其中质子跨内膜（IMM）的 electrochemical gradient（Δp）驱动ATP合成。解偶联是指质子不通过ATP synthase（Complex V）回流至基质，导致能量以热能形式耗散。这一过程由解偶联蛋白（UCPs）介导，其中UCP1是棕色脂肪组织（BAT）产热的核心蛋白。

基础与诱导型质子漏

质子漏分为基础型（basal）和诱导型（inducible）。基础质子漏存在于多种组织，可能由腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）或膜磷脂组成调控，贡献基础代谢率（BMR）的20-50%，并通过缓冲线粒体膜电位（ΔΨ）限制ROS生成。诱导型质子漏则由BAT中的UCP1介导，响应寒冷或饮食刺激，通过交感神经系统（SNS）激活，促进产热和葡萄糖摄取。

BAT与癌症的代谢竞争

BAT激活后大量摄取葡萄糖，降低循环血糖水平，从而抑制依赖糖酵解（Warburg效应）的肿瘤生长。小鼠模型中，寒冷暴露或β3-肾上腺素能激动剂（如mirabegron）激活BAT可抑制乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤进展，且该效应依赖于UCP1。临床研究提示，BAT活性与肥胖、2型糖尿病（T2DM）负相关，可能通过改善全身葡萄糖稳态间接抑制肿瘤。

UCP同源蛋白的癌症相关功能

UCP2在多种癌症中高表达，可能通过增强抗氧化能力（如减少ROS）和代谢灵活性（如脂肪酸利用）促进肿瘤生存。但其在乳腺癌等特定癌症中也可能发挥抑癌作用，呈现 context-dependent 特性。UCP3主要参与骨骼肌脂代谢，与癌症关联较弱。

化学解偶联剂的抗肿瘤潜力

外源性解偶联剂（如DNP、niclosamide）通过直接降低线粒体膜电位（ΔΨ），破坏肿瘤细胞能量代谢，诱导代谢应激。这类化合物在临床前模型中显示广谱抗肿瘤活性，且不与UCP1表达直接相关，提示其机制独立于BAT激活。

进化与治疗视角

从进化角度看，BAT的能量耗散机制可能源于应对低蛋白饮食的适应性反应，而非单纯抗肥胖。人类BAT活性随年龄和肥胖下降，但其激活仍可能通过改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态发挥抗癌作用。然而，BAT在癌症恶病质（cachexia）中的作用存在争议，可能因过度耗能加剧肌肉萎缩。

未来方向

靶向线粒体解偶联的治疗需平衡BAT激活的全身代谢益处与肿瘤内UCP2促生存风险的矛盾。联合饮食干预（如必需氨基酸补充）或特异性解偶联剂可能优化抗癌策略，同时规避恶病质风险。