综述：视神经脊髓炎谱系障碍治疗领域的进展

本综述系统回顾了NMOSD（视神经脊髓炎谱系障碍）治疗领域的重大突破，重点阐述了靶向B细胞（CD19/CD20）、补体系统（C5）和细胞因子（IL-6R）的新型疗法（如inebilizumab、eculizumab/ravulizumab、satralizumab）的临床试验证据与作用机制，为这种罕见但致残性极强的自身免疫性疾病提供了从广泛免疫抑制到精准靶向治疗的范式转变。

　　

引言

视神经脊髓炎谱系障碍（Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）是一种罕见、复发性、自身免疫性的中枢神经系统疾病，主要特征为影响视神经、脊髓和大脑的炎性发作。在大多数病例中，可检测到针对水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）的致病性抗体（AQP4-IgG）。这些抗体靶向星形胶质细胞，触发补体激活和促炎细胞因子（如白细胞介素-6, IL-6）的释放，最终导致星形胶质细胞病变和神经功能残疾。过去十年间，对NMOSD免疫病理机制的深入理解推动了靶向治疗的发展，彻底改变了患者的预后和生存率。

NMOSD的临床特征

NMOSD是一种严重但罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。其发病率在0.037至0.132/10万人年之间，患病率在0.7至1.91/10万人年之间，在非洲裔患者中观察到的患病率最高。NMOSD具有显著的女性 predominance（约9:1），中位发病年龄为40岁。AQP4-IgG在70-80%的病例中可检测到。

最常见的临床表现是视神经炎、横贯性脊髓炎和最后区综合征（area postrema syndrome, APS）。NMOSD中的视神经炎常为双侧性，可累及视交叉，并跨越视神经的纵向广泛段（≥其长度的50%）。脊髓炎通常也是纵向广泛的（LETM；跨越≥3个脊髓节段），并经常累及颈髓延髓交界处。患者通常经历严重的活动能力受损、膀胱和肠道功能障碍、疼痛和阵发性强直性痉挛。

最后区综合征（APS）以因背侧延髓病变引起的反复打嗝、恶心和/或呕吐发作为特征，是NMOSD的一个标志，在其他神经炎性疾病中相对少见。脑干、间脑和大脑表现也可能发生。

脑部MRI通常显示室管膜周围下丘脑病变、长胼胝体病变（“拱桥模式”）和皮质脊髓束异常。大约三分之一的NMOSD患者患有并发的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征。

大多数患者（90%）遵循复发病程。视神经炎更常见于30岁之前的初始表现，而横贯性脊髓炎在晚年占主导地位。尽管AQP4-IgG滴度波动，但它们不能可靠地预测临床复发或缓解。

历史上，NMOSD预后险恶：诊断后5年内，多达一半的患者失明或需使用轮椅，约三分之一死亡。当代研究显示结果有所改善，反映了更早的诊断和免疫治疗的进步。

已建立的预防复发的靶向治疗

对NMOSD发病机制的突破性认识确立了B细胞、补体激活和细胞因子作为疾病的核心介质。

B细胞

汇聚的临床和实验证据支持B细胞在NMOSD中起着核心致病作用。B细胞耗竭的临床疗效为其 involvement 提供了最 striking 的支持。大约75%的患者是AQP4-IgG血清阳性。此外，浆母细胞在NMOSD患者的外周血中升高，与升高的IL-6水平相关。

抗CD20（利妥昔单抗，RTX）

利妥昔单抗（RTX）是一种靶向CD20的嵌合单克隆抗体，已被证明可显著降低NMOSD疾病活动度。通过结合前B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞（但不是浆细胞）上的CD20，RTX通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体介导的细胞毒性（CDC）和直接凋亡信号诱导细胞死亡。其安全性和有效性在RIN-1试验中得到评估。

抗CD19（Inebilizumab）

Inebilizumab是一种人源化小鼠抗人单克隆抗体，靶向CD19。与RTX相比，靶向CD19提供了更全面的B细胞耗竭策略。CD19在B细胞发育的更多阶段广泛表达，包括早期祖B细胞和浆母细胞。

其安全性和有效性在Phase 2/3 N-MOmentum研究（NCT02200770）中得到评估。Inebilizumab降低了NMOSD发作的风险。在开放标签扩展（OLE）中，接受≥2.5年inebilizumab治疗的患者与安慰剂相比，发作风险降低了97%，证实了持续的益处。

补体系统

几条证据支持补体在NMOSD发病机制中的有害作用。AQP4-IgG的直接致病性已在被动转移动物模型中得到证实。AQP4-IgG与簇状AQP4（排列为正交阵列颗粒，OAPs）的结合通过结合C1q激活经典补体途径。补体沉积产物已在NMOSD病变部位直接被识别。

抗C5 Eculizumab

Eculizumab在AQP4-IgG阳性NMOSD中的疗效已有充分记录。Eculizumab是一种针对C5的人源化单克隆抗体，可抑制其裂解为促炎过敏毒素C5a和终端通路成分C5b。因此，它有效阻断了膜攻击复合物（MAC）的部署。

其安全性和有效性在一项开放标签试点研究中得到评估，随后在Phase 3 PREVENT试验（NCT01892345）中得到明确证实。Eculizumab将总体复发风险降低了94.2%。

抗C5 Ravulizumab

Ravulizumab是eculizumab的结构同源物，以相同的亲和力结合相同的C5表位。通过靶向氨基酸替换以增加早期内体（pH 6.0）中C5-单克隆抗体复合物的解离速率，ravulizumab的半衰期得到增强。这允许每8周输注一次，而非eculizumab的每2周一次。

其安全性和有效性在一项Phase 3、开放标签、外部对照的干预研究（CHAMPION-NMOSD, NCT04201262）中得到评估，该研究使用PREVENT的安慰剂组作为对照。研究证明了强大的疗效：接受ravulizumab的58名患者中无一例经历复发。

细胞因子信号传导

细胞因子对于正常免疫功能至关重要，但当不适当上调时，它们会导致促炎反应和免疫介导的疾病。在NMOSD中，几种细胞因子的水平在疾病发作时升高。白细胞介素6（IL-6）是免疫调节和炎症的关键介质，通过激活细胞内Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）通路发挥作用。失调的IL-6水平与NMOSD中的炎症和组织损伤有关。

迄今为止，两种IL-6受体阻滞剂已在NMOSD中得到评估：tocilizumab和satralizumab。

抗IL-6R Tocilizumab

Tocilizumab是一种靶向人白细胞介素6受体的人源化小鼠单克隆抗体。其疗效首先在2014年一项涉及7名难治性NMOSD患者的试点研究中得到评估。随后一项Phase 2头对头研究比较了tocilizumab（TCZ）和硫唑嘌呤（AZA）。

Satralizumab

与tocilizumab类似，satralizumab也结合IL-6受体，但采用回收抗体技术进行改造。这使得satralizumab能够以pH依赖性方式从IL-6受体上解离，并与IL-6R形成新的复合物，从而延长其半衰期。

其安全性和有效性在两项双盲随机安慰剂对照临床试验（SAkuraSky, NCT02028884 和 SAkuraStar, NCT02073279）中得到评估。SAkuraSky研究显示，在AQP4-IgG阳性患者中，satralizumab组有11%出现复发，与安慰剂相比，复发风险降低了79%。SAkuraStar研究评估了satralizumab单药疗法。

当前的NMOSD治疗选择

急性发作治疗

复发相关的恶化通常是不可逆的，随着连续复发，神经功能缺损逐步累积。单一的NMOSD发作可导致严重和永久的残疾。

皮质类固醇

皮质类固醇是NMOSD急性发作的标准一线治疗。通常使用高剂量静脉注射甲基强的松龙（IVMP）1克/天，持续3-7天，随后逐渐减少口服泼尼松（1毫克/千克）的疗程。

血浆置换（PLEX）

急性NMOSD发作的标准二线治疗是血浆置换（PLEX）或免疫吸附。在类固醇难治性复发中，早期PLEX与神经功能恢复改善相关。

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

当IVMP无效时，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）也可能是一种选择。

新兴疗法

地平线效应器靶向疗法

BAFF/APRIL靶向 - Telitacicept

Telitacicept是一种融合蛋白，可高亲和力结合B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）。

浆细胞靶向 - Bortezomib

Bortezomib是一种蛋白酶体抑制剂，由于免疫球蛋白合成水平高，浆细胞易被bortezomib耗竭。

FcRn靶向 - FcRn抑制剂

新生儿Fc受体（FcRn）是一种 transmembrane 蛋白，与IgG结合保护其免遭溶酶体降解。FcRn抑制剂与FcRn高亲和力结合，竞争性阻断FcRn与IgG的相互作用。

BTK抑制

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路中的一种激酶，对B细胞的存活、增殖和激活至关重要。

地平线免疫调节疗法

竞争性AQP4-IgG抑制 - Aquaporumab

Aquaporumab是一种专门针对AQP4的人单克隆抗体。与 pathogenic 自身抗体不同，aquaporumab被设计为没有细胞毒性效应器功能。

干细胞疗法

干细胞疗法，如造血干细胞移植（HSCT）和间充质干细胞（MSC）疗法，提供了在不需长期免疫抑制的情况下实现免疫再耐受化的潜力。

耐受性树突状细胞（tolDC）移植

耐受性树突状细胞（tolDC）疗法涉及输注经过条件处理的树突状细胞，通常装载疾病相关肽段，以引导抗原特异性免疫调节，限制炎症。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法

CAR T细胞经过工程化改造，以靶向表达特定表面抗原的免疫细胞。一项开放标签phase 1试验评估了抗BCMA CAR T细胞疗法在12名难治性AQP4-IgG阳性NMOSD患者中的安全性。

症状治疗

NMOSD患者承受着显著的症状负担，疼痛是生活质量的主要决定因素。神经性疼痛和中枢敏化在患有纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）的患者中很常见。慢性疼痛管理通常涉及药物治疗，如加巴喷丁、普瑞巴林和左乙拉西坦。

不自主运动，特别是强直性痉挛，可以用钠通道阻滞剂如卡马西平或奥卡西平治疗。痉挛状态也是脊髓炎的常见后遗症，通常使用GABA-B激动剂（如巴氯芬）或α-2激动剂（如替扎尼定）管理。

由于脊髓受累，膀胱和肠道功能障碍很普遍。管理涉及非药物策略和药物疗法。肠道功能障碍（主要是便秘）通过饮食改变、泻药、肠道冲洗管理。

疲劳是NMOSD中另一个常见症状。非药物策略可能有益。药物选择仍然有限。

特殊群体

妊娠

与多发性硬化症（MS）不同，NMOSD在妊娠期间的复发风险与基线相比保持不变，并可能在产后第一个 trimester 增加。妊娠期间和/或产后早期使用免疫治疗可以降低复发率。

儿童发病

儿童发病的NMOSD（<18岁）占所有NMOSD病例的3-5%。唯一被批准用于青少年（≥12岁）NMOSD的药物是satralizumab。

预测复发和生物标志物发现

迄今为止，NMOSD中最常见的疾病生物标志物是AQP4-IgG。AQP4-IgG滴度的增加可能与疾病发作和复发有关。IL-6也与疾病活动相关。

专家观点

NMOSD治疗领域发展迅速，但许多重大挑战仍然存在。最紧迫的未满足需求之一是治疗降级的指导。另一个未解答的问题是如何在药物失败后最好地对治疗进行分层。我们必须解决如何进一步减少急性复发相关的残疾。症状管理在当代NMOSD门诊咨询中占主导地位，但仍然是一个显著未满足的需求。最终，NMOSD以及所有自身免疫性疾病的明确目标不应仅仅是疾病抑制，而是免疫系统再耐受化。