奥马珠单抗联合变应原特异性免疫疗法治疗中重度过敏性哮喘的疗效与安全性：一项中国人群的前瞻性队列研究

本研究前瞻性评估了奥马珠单抗（Omalizumab）联合变应原特异性免疫疗法（AIT）治疗尘螨致敏中重度哮喘的疗效与安全性。结果显示，联合治疗较AIT单药显著改善哮喘控制（ACT、ACQ评分）、肺功能（FEV?%、PEF%、FEV?/FVC）及气道炎症（FeNO、嗜酸性粒细胞计数），并降低系统性不良反应发生率，为中国人群哮喘精准治疗提供重要临床依据。

　　

背景

支气管哮喘是一种以气道高反应性、气道重塑和可逆性气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，其高患病率给全球带来显著的经济和社会负担。在哮喘的多种表型中，过敏性哮喘是最常见且具有重要临床意义的类型，超过一半的成人哮喘病例和高达80%的儿童哮喘病例由此引发。在中国，屋尘螨是诱发过敏性哮喘的主要变应原，这使得尘螨引起的哮喘成为重大的公共卫生问题。

变应原特异性免疫疗法（AIT）是目前唯一能够改变过敏性疾病自然进程的对因治疗方法，它通过使免疫系统对变应原脱敏而提供长期益处。然而，该疗法临床应用常因治疗周期长、疗效存在个体差异以及可能引发全身过敏反应而受到限制，这些问题常常导致患者提前终止治疗和依从性降低。另一方面，生物制剂疗法通过特异性靶向关键炎症通路，彻底改变了中重度哮喘的治疗格局。其中，奥马珠单抗作为一种抗免疫球蛋白E（IgE）的单克隆抗体，已被证明可显著改善哮喘控制、减少急性发作并降低对皮质类固醇的依赖，特别是在IgE水平高和存在多种过敏原致敏的患者中。通过阻断IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合，奥马珠单抗可减轻过敏炎症和气道高反应性，从而实现更好的疾病控制。

尽管AIT和奥马珠单抗均显示出临床益处，但两者联合是否能够提供更优的疗效仍是一个值得深入研究的领域。从理论上看，奥马珠单抗可通过减轻早期过敏反应和增强对免疫疗法的耐受性，从而提高AIT的安全性和有效性，并可能最终改善患者长期治疗的依从性和疗效。

材料与方法

本研究为一项前瞻性队列研究，在山东第一医科大学第一附属医院山东省千佛山医院开展，旨在评估奥马珠单抗（注射用奥马珠单抗，泰州迈博太科药业有限公司生产）联合AIT（商品名：Alutard SQ?，ALK公司）对屋尘螨致敏的中重度过敏性哮喘患者的疗效和安全性。研究共纳入37例患者，并将其分为两组：单纯AIT组（18例）和奥马珠单抗+AIT组（19例）。AIT组患者接受针对尘螨的皮下免疫疗法（SCIT），并遵循标准的剂量递增方案；联合治疗组患者自治疗开始即同时接受奥马珠单抗和SCIT。奥马珠单抗的给药剂量（150–600 mg）和频率（每2–4周一次）根据患者基线IgE水平和体重，遵循药品说明书确定。研究对患者进行了为期48周的随访，并在基线、12周、24周和48周时进行了临床评估和实验室检测。

主要结局指标包括哮喘控制情况的改善［通过哮喘控制测试（ACT）和哮喘控制问卷（ACQ）评估］、肺功能参数的变化［包括第一秒用力呼气容积（FEV?）、峰值呼气流速（PEF）和呼出气一氧化氮（FeNO）］。次要结局指标包括总IgE和尘螨特异性IgE水平的变化、作为炎症标志的外周血嗜酸性粒细胞计数，以及通过哮喘生活质量问卷（AQLQ）评估的生活质量变化。同时，详细记录与AIT和奥马珠单抗相关的不良反应。

结果

基线时，两组患者在年龄、性别分布、体重指数（BMI）、吸烟史和哮喘严重程度等方面均具有可比性，无统计学显著差异。AIT组平均年龄为45.3±8.4岁，联合治疗组为44.1±9.3岁。

在哮喘控制和生活质量方面，两组患者随时间推移均表现出改善，但奥马珠单抗+AIT组在每次随访时均显示出更显著的改善。至48周时，AIT组的ACT评分从16.8±4.3分提高至18.9±2.9分，而联合治疗组则从17.2±4.5分显著提高至21.8±2.7分。ACQ评分在AIT组从2.6±1.2改善至1.9±0.8，在联合治疗组从2.8±1.3改善至1.2±0.7，组间比较均有显著统计学意义。AQLQ评分同样显示，两组生活质量均有显著改善，但联合治疗组的改善幅度更大。

在炎症生物标志物和IgE动态变化方面，AIT组的总IgE水平如预期般升高，从185.5±45.0 kU/L升至200.4±37.5 kU/L，而奥马珠单抗+AIT组则从192.3±48.2 kU/L降至178.2±36.4 kU/L。尘螨特异性IgE在两组中均略有上升，48周时无显著组间差异。外周血嗜酸性粒细胞计数在AIT组保持稳定，但在联合治疗组中出现显著下降，提示奥马珠单抗具有额外的抗炎效应。FeNO水平在联合治疗组较AIT组出现更显著的降低，表明气道炎症得到更好控制。

肺功能测试结果显示，FEV?占预计值百分比（FEV?%）在AIT组从79.5±4.0%改善至84.5±3.0%，在联合治疗组从81.0±4.0%显著提升至91.5±3.0%。PEF占预计值百分比（PEF%）在AIT组从74.8±4.8%提高至80.2±3.8%，在联合治疗组则从76.5±4.8%提高至87.0±3.8%。FEV?/FVC比值在两组均有改善，但在联合治疗组更为明显。

安全性分析显示，AIT组的不良反应发生率高于奥马珠单抗+AIT组，尤其在后期随访中。局部注射部位反应在AIT组发生率为33.3%，联合治疗组为21.1%。轻度全身反应在AIT组中发生率为11.1%，在联合治疗组为5.3%。重要的是，重度全身反应（支气管痉挛）在AIT组中发生率为5.6%，但在联合治疗组中未观察到。两组均未发生过敏反应病例。这些发现表明，加用奥马珠单抗可通过减少系统性过敏反应改善免疫疗法的安全性，从而可能提高患者的治疗依从性。

讨论

本研究证明，对于屋尘螨致敏的中重度过敏性哮喘患者，奥马珠单抗与AIT联合治疗较单用AIT能提供更大的临床获益。在48周的随访期间，接受联合治疗的患者表现出更显著的哮喘控制改善、肺功能提升和生活质量提高。此外，联合治疗与更低的全身过敏反应发生率相关，特别是重度全身反应，这进一步强化了其在改善AIT安全性方面的潜在作用。

哮喘控制的改善在两个治疗组中均明显，但联合治疗组在所有随访时间点均获得更优的结果，体现为更高的ACT评分和更低的ACQ评分。这表明奥马珠单抗通过减轻气道炎症和稳定过敏反应，增强了AIT的疗效，从而带来更好的症状管理。这一发现与既往研究一致，即奥马珠单抗可改善IgE水平高和多种过敏原致敏患者的哮喘控制。

肺功能指标，包括FEV?%、PEF%和FEV?/FVC比值，在联合治疗组显示出更显著的改善，进一步支持了奥马珠单联合AIT可能减轻气道重塑和高反应性的假设。

对炎症生物标志物的分析揭示了两组之间的显著差异。总IgE和尘螨特异性IgE在AIT组如预期般上升，反映了免疫疗法过程中针对变应原暴露的典型免疫应答。相反，联合治疗组的总IgE水平随时间略有下降，这很可能源于奥马珠单抗中和游离IgE并阻止其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞相互作用的能力。特异性IgE水平在两组间无显著差异，这与AIT导致阻断抗体产生而非直接降低过敏原特异性IgE的认识是一致的。然而，嗜酸性粒细胞计数在联合治疗组显著减少，在AIT单药组则保持稳定，提示奥马珠单抗在IgE阻断之外，还发挥了额外的抗炎效应，有助于形成更有利的免疫应答。

安全性分析进一步支持了联合治疗的优势。局部注射部位反应在两组中均常见，但联合治疗组发生率略低。轻度全身反应在两组中均有报告，但联合治疗组在数值上更低。重要的是，重度全身反应（包括支气管痉挛）仅发生在AIT单药组，尽管差异未达统计学显著性。联合治疗组未出现重度全身反应，表明奥马珠单抗可能减弱与AIT相关的早期过敏反应，降低系统性超敏反应风险。这些发现与既往报告一致，即奥马珠单抗可提高AIT的耐受性， potentially increasing treatment adherence and long-term effectiveness.

从机制上讲，奥马珠单通过结合游离血清IgE，降低其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεRI受体的结合能力，这不仅阻止了过敏原诱导的效应细胞活化，还随着时间的推移导致FcεRI表达的下调，从而长期抑制过敏反应的发生。在AIT的背景下，控制性暴露于过敏原最初可能引发IgE介导的症状，加入奥马珠单抗似乎能稳定免疫应答并减少早期反应。这种更耐受的免疫环境可能使AIT得以更少中断或不良事件的情况下继续进行。

结论

本研究提供的证据表明，对于屋尘螨致敏的中重度过敏性哮喘患者，奥马珠单抗与AIT联合治疗相比单用AIT具有更优的疗效和安全性。联合治疗可带来哮喘控制、肺功能和炎症生物标志物的更大程度改善，同时降低系统性过敏反应的风险。这些发现提示，奥马珠单抗可作为AIT的有价值辅助治疗，增强其临床获益和安全性，从而为哮喘的个体化治疗提供更有效的策略。

然而，本研究也存在若干局限性。首先，样本量相对较小，且为单中心研究，可能限制结果的普适性。其次，48周的随访时间虽足以评估早期治疗反应，但可能未能捕捉奥马珠单抗对AIT结局的长期影响。第三，研究未设盲，可能引入测量偏倚，特别是在ACT评分等主观结局指标上。第四，虽然我们评估了临床疗效和免疫学生物标志物（如IgE和嗜酸性粒细胞计数），但未评估长期免疫调节效应或记忆免疫应答，而这些对于理解联合治疗的持续影响具有重要价值。最后，本研究未设置奥马珠单抗单药治疗组，无法直接比较联合治疗与奥马珠单抗单药的疗效差异。未来需要更大样本量和更长随访时间的研究以验证这些发现，并进一步探索奥马珠单抗与AIT在调节过敏性炎症中的机制性交互作用。