双酚A与邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯：女性生育力的隐匿威胁与机制探析

本综述系统探讨了环境内分泌干扰物（EDCs）中双酚A（BPA）与邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）对女性生育力的潜在影响。文章从分子机制（如ER信号干扰、氧化应激）、临床研究矛盾（如卵巢储备功能下降、IVF结局差异）及预防策略（如生活方式干预）多维度展开分析，为生殖医学领域提供了重要的理论依据与临床实践方向。

　　

Abstract

Bisphenol A and di-(2-ethylhexyl) phthalate are among the most widespread endocrine-disrupting chemicals (EDCs), widely present in consumer products and the environment. Preclinical studies have shown that these compounds and their metabolites may interfere with key reproductive processes, including folliculogenesis and steroidogenesis. However, translating these findings into clinical relevance remains challenging. Human studies have yielded conflicting results, with some suggesting associations between EDC levels and reduced ovarian reserve or poorer in vitro fertilisation outcomes, while others report no significant correlations. Differences in study design, population characteristics and exposure assessment contribute to this heterogeneity. Despite the current limitations, the topic warrants attention within reproductive medicine, particularly from a preventive perspective. While evidence remains inconclusive, raising awareness and considering lifestyle factors potentially linked to environmental exposures may be a reasonable step in clinical practice. Further studies are needed to clarify their clinical impact and to guide evidence-based reproductive care.

Background

近年来，科学界日益关注内分泌干扰化学物（EDCs）对人类生殖健康的潜在影响。这些外源性化合物能够干扰激素通路，不仅广泛存在于环境中，还存在于无数日常用品中。尽管其效应的生物学合理性早已确立，但当前的挑战在于理解慢性低剂量暴露在多大程度上会损害生殖潜能。这一问题的复杂性源于暴露的隐匿性和持续性——从子宫内开始并持续终生，且受到饮食、生活方式、地理因素甚至基因多态性的影响。

越来越多的证据表明，EDCs可能与不良生殖结局相关，包括下丘脑-垂体-性腺轴失调、雌激素和雄激素信号改变、配子发生和卵泡发生受损、排卵功能障碍、受精能力下降以及胚胎植入减少。生命早期暴露还与表观遗传修饰相关，可能产生跨代效应。

尽管有大量机制性数据和临床前模型表明EDCs干扰关键生殖过程，但将这些知识转化为坚实的临床建议仍然困难。在生殖医学领域，临床医生越来越需要为面临不孕问题的夫妇提供明确指导，而环境污染物影响的不确定性带来了挫折感和疑问：是否应积极建议患者避免某些物质？如果是，如何操作以及基于何种证据水平？这些未解问题凸显了迫切需要从描述性观察转向批判性思考和强有力的转化研究努力。

Bisphenol A and DEHP: ubiquitous presence and underestimated risks

在众多EDCs中，双酚A（BPA）和邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）作为慢性、不可避免暴露的典型代表而突出。它们广泛用于工业和消费品中，从食品容器、饮料罐到医疗器械和个人护理产品，导致人类日常暴露。它们在环境中的存在和化学稳定性确保这些化合物持续渗入食物、水和空气中，使得完全避免变得不现实。

BPA一旦被吸收，会经过肝脏代谢，主要转化为BPA-葡萄糖醛酸苷，通过尿液排泄。类似地，DEHP被水解为单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯（MEHP），并进一步处理后被消除。这些化合物及其代谢物已被证明会干扰雌激素受体（ER）信号。复杂性因这些化学物表现出的非单调剂量-反应关系而加剧——生物效应可能在极低浓度下发生，这对传统毒理学"剂量决定毒性"范式提出了挑战。

此外，人类暴露很少涉及单一化学物；相反，它是可能协同或拮抗作用的复杂混合物，进一步复杂化了风险评估过程。另外，这些化合物通过血液分布到远处器官，包括卵巢和卵泡液。

除了无处不在的存在，BPA和DEHP通过多种分子机制干扰生殖生理，这些机制汇聚于卵巢和内分泌功能。BPA主要通过ER调节起作用，根据组织和浓度的不同作为弱激动剂或拮抗剂。它结合ERα和ERβ，改变对卵泡发生和类固醇生成至关重要的靶基因的转录调控。

在颗粒细胞中，BPA通过下调关键类固醇生成酶干扰卵泡刺激素（FSH）诱导的信号，导致雌二醇合成减少和卵泡内激素环境改变。此外，BPA扰乱颗粒细胞和卵母细胞之间的细胞间通讯，损害对卵母细胞成熟至关重要的间隙连接信号。BPA暴露还激活氧化应激通路，增加活性氧（ROS）生成和线粒体功能障碍，损害颗粒细胞存活率和类固醇生成能力。

与此同时，DEHP及其生物活性代谢物MEHP通过靶向cAMP依赖通路对卵巢类固醇生成产生深远影响，导致芳香酶活性降低和雌二醇生物合成受损。DEHP还通过作为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂破坏核受体信号，从而重新编程脂质代谢并干扰卵泡发育。此外，BPA和DEHP都被证明在卵巢水平诱导表观遗传重编程，包括类固醇生成和卵泡发生相关基因的DNA甲基化改变和组蛋白修饰，这可能 predispose 长期生殖功能障碍。

因此，BPA和DEHP不仅仅是环境污染物，还是内分泌稳态的隐藏调节剂，能够以微妙但潜在重要的方式干扰关键生殖过程。生殖领域不能再将它们视为可忽略的背景噪音；它们代表了女性不孕复杂病因中一个可修改但仍被低估的因素。

Preclinical evidence: robust data, but still far from clinical translation

动物和体外研究提供了强有力的证据，表明BPA和DEHP对女性生殖生理有害。BPA暴露降低小鼠卵巢重量，耗竭原始和生长卵泡池，并增加闭锁卵泡计数。这些改变转化为卵泡发育受损、卵母细胞能力下降和生殖周期中激素稳态紊乱。表观遗传改变也特别令人关注。

类似地，DEHP和MEHP已证明具有明确的内分泌干扰作用。暴露与较小的排卵前卵泡、动情周期紊乱和无排卵相关。然而，必须考虑这些研究的几个局限性。大多数研究使用的暴露水平高于人类日常生活中遇到的水平，而更反映现实的慢性低剂量暴露效应研究较少。此外，当前模型很少纳入不孕患者常见的条件，如氧化应激、炎症、子宫内膜异位症或多囊卵巢综合征，所有这些都可能加剧EDCs的影响。

最后，虽然实验室研究通常评估单一化合物的孤立作用，但真实世界的人类暴露涉及复杂混合物，累积或交互效应仍未充分探索。

Human studies: conflicting data and methodological challenges

研究BPA和DEHP对生育结局影响的人类研究提供了有趣但往往不一致的结果。这些化合物及其代谢物已在几乎所有人类体液中检测到，包括血清、尿液和卵泡液。一些研究报告血清、尿液和卵泡液中BPA水平升高与卵巢储备减少、雌二醇水平降低、获取和受精卵母细胞数量减少以及较差体外受精（IVF）结局（包括植入减少）相关。

类似地，尿液和卵泡液中邻苯二甲酸酯浓度升高与卵巢储备减少和IVF结局较差相关。然而，其他研究未能复制这些发现，报告测量的BPA或邻苯二甲酸酯水平与生殖结局之间无显著关联。考虑到研究设计、人群特征和暴露评估方法的异质性，这些差异并不令人惊讶。

尿液浓度虽然方便，但仅反映短期暴露并受日常变异影响。血清和卵泡液测量虽然更直接与生殖微环境相关，但受限于小样本量。暴露水平的地理差异、饮食习惯变化和环境条件进一步复杂化了阐释。暴露与特定不孕诊断之间的关系也很复杂。一些研究表明患有子宫内膜异位症的不孕女性中BPA和MEHP水平较高，但这些发现在不同队列中不一致。此外，许多研究的横断面设计限制了推断因果关系的能力。

Clinical implications and preventive strategies

理解EDCs对生殖健康的影响与日益关注预防策略相一致。教育患者进行简单的行为修改，如避免使用塑料容器盛放热食和限制包装加工产品消费，可能代表实用的第一步。初步证据还表明，特定饮食模式，包括消费大豆食品和采用富含抗氧化剂的饮食，可能减轻EDC暴露对卵巢储备低的女性的不利影响或正在接受辅助生殖者。

虽然仍缺乏结论性数据，但益处的合理性和无风险可能证明将环境和饮食咨询纳入生育护理是合理的。这也可能为建立EDCs安全管理和使用指南提供新线索和方向。

Conclusion

现有证据强调了BPA和DEHP暴露在女性生育力背景下构成潜在但被低估的风险。虽然人类研究仍然异质且有时矛盾，但生物学合理性和在临床前和临床环境中观察到的信号不容忽视。迫切需要进行具有稳健临床结局的广泛、多中心、前瞻性研究。与此同时，患者教育、环境咨询和可修改生活方式因素的促进应成为生殖医学常规护理的一部分。

Ethics approval

不适用。

Study/subject registration

不适用。

Data availability statement

数据共享不适用于本文，因为本研究未创建或分析新数据。