血浆致动脉粥样硬化指数与糖尿病肾病的关联性研究：基于美国成人NHANES数据的横断面分析

本研究发现，在糖尿病患者中，血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）与慢性肾脏病（CKD）风险呈显著正相关，最高四分位数组的CKD风险增加2.12倍（95% CI 1.26-3.55）。该研究基于NHANES大样本数据，采用加权多因素logistic回归和限制性立方样条分析，证实AIP可作为糖尿病肾病的新型预测标志物，为早期干预提供重要依据。

　　

Abstract

血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）作为一种低成本、易获取的炎症生物标志物，近年来在各种疾病研究中备受关注。现有研究表明，AIP是胰岛素抵抗的重要标志物和心血管疾病的显著风险因素，提示其与糖尿病并发症存在潜在关联。然而，目前较少研究探讨糖尿病患者中AIP与慢性肾脏病（CKD）的关联。本研究旨在探讨糖尿病患者中AIP与CKD风险的关系。

1. Introduction

根据国际糖尿病联盟数据，2019年全球糖尿病患病率为4.63亿，预计到2045年将升至7亿。糖尿病造成的巨大经济损失通过直接医疗成本和间接成本持续给社会带来负担。慢性肾脏病（CKD）是糖尿病最常见的微血管并发症，表现为蛋白尿和估算肾小球滤过率（eGFR）下降，约影响40%的糖尿病患者。CKD也是美国和全球终末期肾病（ESKD）的主要原因，需透析或移植治疗。此外，CKD显著增加心血管发病率和死亡率，降低糖尿病患者健康相关生活质量。

高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常常共存，可能诱发多种与氧化应激和炎症过程密切相关的代谢紊乱，最终导致恶性循环。糖尿病肾病患者中血脂异常高度普遍，主要表现为甘油三酯（TG）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）正常至轻度升高。2021年中国 Cardiometabolic Diseases and Cancer Cohort 研究显示，高TG水平（TG ≥ 1.70 mmol/L）是新发2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的独立风险因素。大规模全球病例对照研究表明，TG每增加0.5 mmol/L，糖尿病肾病风险增加23%，而HDL-C每升高0.2 mmol/L，糖尿病肾病风险降低14%。

越来越多的证据表明，某些血脂比值可能比传统血脂参数提供更多脂代谢信息。AIP由Dobiasova于2001年提出，计算为TG与HDL-C比值的对数。AIP是评估动脉粥样硬化和严重心血管事件的可靠标志物。此外，研究发现AIP可作为识别糖尿病患者的有用指标，AIP越高，糖尿病风险越高。

2. Materials and methods

2.1. Study population

数据来自美国疾病控制与预防中心发布的全国健康与营养调查（NHANES），采用横断面、分层、多阶段概率方法对美国平民非住院人口进行抽样。NHANES研究方案经国家健康统计中心伦理审查委员会批准，所有参与者签署书面知情同意书。

本研究数据来自2005-2016年六个周期的NHANES数据库，共60936名参与者。纳入标准包括：（1）糖尿病患者；（2）完整的AIP数据；（3）尿白蛋白肌酐比（ACR）和eGFR数据可用；（4）年龄≥20岁；（5）空腹子样本权重（WTSAF2YR）>0。最终纳入2726名糖尿病患者。

2.2. Definition of atherogenic index of plasma

AIP通过空腹TG与HDL-C比值的对数转换计算：AIP = Log [TG (mmol/L)/HDL-C (mmol/L)]

2.3. Definition of diabetes mellitus and CKD

根据美国糖尿病协会指南，糖尿病诊断基于以下之一：（a）医疗专业人员诊断；（b）糖化血红蛋白≥6.5%；（c）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（d）随机或2小时口服葡萄糖耐量试验血糖≥11.1 mmol/L；（e）当前糖尿病治疗。根据 Kidney Disease Improving Global Outcomes 2021临床实践指南，糖尿病肾病定义为糖尿病患者ACR ≥ 30 mg/g和/或eGFR < 60 mL/min/1.73 m2。eGFR采用CKD-EPI公式计算。

2.4. Covariates

基于既往研究，我们纳入了可能影响研究结果的多种协变量：年龄、性别、种族、教育水平、婚姻状况、贫困收入比（PIR）、体重指数（BMI）、高血压、冠心病、充血性心力衰竭、吸烟状况、饮酒状况、总胆固醇（TC）、LDL-C、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）。

2.5. Statistical analysis

连续变量以均值±标准差表示，分类变量以计数（n）和百分比（%）表示。采用加权t检验和卡方检验分别比较连续变量和分类变量。AIP分为四分位数进行分析。

采用加权多因素logistic回归模型估计AIP与CKD风险的比值比。模型1未调整混杂因素；模型2调整年龄、性别和种族；模型3调整年龄、性别、种族、教育水平、婚姻状况、PIR、BMI、ALT、AST、TC、LDL-C、吸烟状况、饮酒状况、高血压、冠心病和充血性心力衰竭。采用限制性立方样条分析评估AIP与CKD之间的潜在非线性剂量反应关系。最后采用分层分析和交互作用检验探索不同糖尿病亚组间的潜在差异。使用R软件4.3.2版进行统计分析，定义双尾P值<0.05为统计学显著。

3. Results

3.1. Baseline characteristics

本研究共纳入2726名糖尿病患者，平均年龄59.42岁，男性50.51%，女性49.48%。1050名（38.51%）糖尿病患者被归类为CKD。非CKD和CKD糖尿病患者的AIP均值分别为0.190和0.276（p < 0.05）。此外，CKD组与非CKD组在年龄、教育水平、婚姻状况、PIR、饮酒状况、高血压、冠心病、充血性心力衰竭、LDL-C和ALT水平方面存在显著差异（P值均<0.05）。

3.2. AIP is associated with an increased incidence of CKD with diabetes mellitus

通过逐步调整混杂因素的加权logistic回归模型分析AIP对CKD的影响。当AIP作为连续变量纳入模型时，结果显示AIP与CKD风险显著相关：模型1未调整（OR [95% CI] = 1.15 [1.02-1.31]，P=0.027）；模型2部分调整（OR [95% CI] = 1.34 [1.16-1.54]，P<0.001）；模型3完全调整（OR [95% CI] = 1.31 [1.04-1.65]，P=0.025）。

当AIP作为分类变量纳入模型时，最高AIP四分位数组与最低四分位数组相比显示CKD风险显著增加：模型1未调整（Q4: OR [95% CI] = 1.41 [1.06-1.88]，P=0.018）；模型2部分调整（OR [95% CI] = 1.87 [1.34-2.62]，P<0.001）；模型3完全调整（OR [95% CI] = 2.12 [1.26-3.55]，P=0.005）。

基于模型3的限制性立方样条分析显示，AIP指数与CKD风险之间存在近似线性关系（非线性P=0.56）。

3.3. Subgroup analyses

通过分层分析和交互作用检验进一步探讨AIP与CKD风险的关联。按性别、年龄、种族和BMI分层后，任何层间均未观察到显著交互作用（所有交互作用P>0.05）。

4. Discussion

这项基于2005-2016年NHANES数据的大规模横断面研究纳入2726名糖尿病患者，发现CKD患者的AIP指数高于非CKD患者。最重要的是，我们的研究强调AIP是CKD发展的风险因素。在连续模型中完全调整协变量后，AIP与CKD呈正相关。在分类模型中，最高分组与发生CKD的风险呈正相关。这种正相关在进一步的敏感性分析中持续存在。此外，限制性立方样条显示AIP与CKD风险之间存在线性关系。

糖尿病患者持续高血糖是CKD发展的主要驱动因素，糖代谢和脂代谢紊乱以相互促进的方式相互作用。脂质参与细胞信号传导、免疫、物质运输和维持细胞代谢。脂代谢异常是糖尿病的常见合并症，特征为TG、游离脂肪酸、小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）颗粒水平升高以及HDL-C水平降低。多项研究表明，血脂异常在糖尿病患者肾病进展中起重要作用。高脂血症可能诱导肾小球内皮细胞和系膜细胞增殖，导致肾小球滤过率下降并影响肾功能。脂质也可能影响足细胞功能，从而损害肾小球滤过屏障的完整性以及胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白等多种成分的合成，导致蛋白尿发生。肾小管上皮细胞具有极高的能量需求，脂肪酸氧化缺陷和脂质摄取增加，特别是在高脂血症和蛋白尿背景下，加剧脂质过度积累并促进肾病发展。在高血糖和高脂血症环境下，无论涉及何种机制，一旦脂质在肾脏积累，可能通过增加氧化应激和释放多种炎症细胞因子和生长因子导致多种有害后果，转化为肾小球硬化和肾小管间质损伤。

AIP是一种简单易得的指标，结合HDL-C与TG水平，提供更全面的血脂异常谱。研究发现AIP与氧化LDL颗粒直径成反比，可作为sdLDL-C颗粒的定量测量指标。一方面，sdLDL-C在血浆中半衰期长，由于LDL受体亲和力降低和颗粒尺寸较小，更易被动脉组织吸收，然后被氧化为氧化LDL。氧化LDL被巨噬细胞吞噬转化为泡沫细胞，随后泡沫细胞融合破裂释放大量胆固醇，构成动脉粥样硬化斑块的核心部分。另一方面，sdLDL-C更容易受到各种致动脉粥样硬化修饰的影响，包括脱氢、糖基化和氧化，这些修饰具有潜在的炎症诱导作用。氧化LDL作为内皮功能障碍和氧化应激的标志物，可被多种肾细胞过度吸收，从而促进肾小球硬化和肾纤维化，最终加速CKD发展。sdLDL-C水平较高的患者通常具有发生微血管并发症的显著风险。核磁共振和超速离心等方法可用于评估sdLDL-C，但这些方法成本高、流程长，不适合临床实践。新型血脂指标AIP已成为评估血管风险的潜在更有效标志物。

一项纳入糖尿病的研究发现，TG水平>1.7 mmol/L以及男性HDL-C<1.03 mmol/L、女性<1.29 mmol/L是4年内发生CKD的独立风险因素。一项横断面研究揭示AIP与CKD之间存在非线性关联，拐点为-0.55。例如，多项回顾性研究报道，在中国糖尿病患者中，AIP升高与微量白蛋白尿发生相关。另一项研究表明，与其他血脂标志物相比，AIP在预测糖尿病患者蛋白尿方面表现出更优异的精确度和区分能力。然而，一项涉及2523名ESKD糖尿病患者的研