低龄儿童供者单肾移植预后分析： pediatric与adult受者疗效对比及临床策略优化

本刊推荐：本研究回顾性分析138例接受<5岁低龄儿童供者单肾移植（SKT）的受者数据，发现 pediatric与adult受者在3年移植物存活率（81.7% vs 89.0%）和患者存活率（100% vs 95.8%）无显著差异，但adult组延迟移植肾功能恢复（DGF）发生率更高（60.8% vs 24.5%）。研究证实当前优先分配 pediatric受者的政策具有临床合理性，并指出血管血栓（Vascular Thrombosis）和排斥反应（AR）是影响预后的关键因素。

　　

Abstract

使用小于5岁低龄儿童供者进行单肾移植（SKT）可扩大供者池。近年来许多国家分配政策优先考虑儿科受者，但针对儿童与成人受者的对比研究有限。本研究纳入2015年1月1日至2024年6月30日期间接受小于5岁儿童供者SKT的所有患者，比较 pediatric与adult受者的移植物存活、患者存活及术后并发症。队列包括83例成人受者（来自48例供者）和55例儿科受者（来自40例供者）。 pediatric受者3年死亡校正移植物存活率和患者存活率分别为81.7%和100%，与成人受者（89.0%和95.8%）无显著差异。移植物丢失的主要原因是血管血栓（6例）和排斥反应（5例）。两组在原发性无功能（PNF）、蛋白尿发生率、血管与泌尿系统并发症及急性排斥反应（AR）累积发生率方面均无显著差异，但成人受者延迟移植肾功能恢复（DGF）发生率显著更高。研究表明SKT在 pediatric与adult受者中疗效相当，验证了当前优先 pediatric受者政策的临床适当性。应对血管血栓和排斥反应风险可进一步改善预后。

Introduction

肾移植是终末期肾病的最佳治疗方式，但 deceased donor肾脏短缺仍是持续挑战。根据澳大利亚和新西兰器官捐献登记数据，儿童供者占比超过10%，且预后总体令人满意。尽管存在对血管血栓、技术并发症、肾单位质量不足和高滤过损伤的担忧，但 graft function可随受者生长而适应，长期肾小球滤过率可能高于成人供肾。

儿童供肾利用通常分为 older pediatric供者的SKT和 younger pediatric供者的en bloc肾移植（EBKT）。EBKT通过加倍肾单位质量最大化移植物 outcomes，其长期存活与标准 deceased donor甚至 living donor肾相当。而SKT可最大化利用稀缺供体器官，且手术技术与成人供肾相似。目前对于分割en bloc儿童肾的最佳体重或供者年龄尚无明确定义。Eurotransplant指南强制要求<2岁供者肾进行EBKT，建议2-5岁供者肾采用EBKT。但为最大化受者数量，许多<5岁低龄儿童供肾已进行SKT。

目前儿童供肾分配尚无统一标准，全球实践不一，许多移植系统在国家政策下优先 pediatric受者。在中国，若 pediatric受者优先，更多家庭愿意捐献 deceased儿童器官。本移植中心最初主要对成人受者进行小儿童供者SKT，但2018年8月后政策变更优先分配儿童供肾给 pediatric受者。然而，针对接受SKT的 pediatric与adult受者的对比研究有限， pediatric受者是否疗效更优尚不明确。本研究比较<5岁小儿童供者SKT在 pediatric与adult受者的 outcomes，以优化分配策略。

Methods

Study population

进行单中心回顾性研究，纳入2015年1月1日至2024年6月30日期间接受 deceased小于5岁小儿童供者SKT的所有患者。随访不足三个月者被排除。研究经珠江医院伦理委员会批准，因回顾性非干预设计免除知情同意。所有 donor器官通过中国器官移植响应系统分配，符合国家法律与赫尔辛基和伊斯坦布尔宣言。

Transplant procedure and immunosuppression

在手术室分离en bloc儿童肾，右肾静脉使用腔静脉延伸移植物，左肾静脉使用腔静脉袖套，双侧肾动脉使用 donor主动脉补片。通过 external iliac血管吻合在腹膜外进行移植，使用7-0或6-0聚丙烯线连续缝合。移植输尿管采用Lich-Gregoir技术与受者膀胱吻合，并放置输尿管支架。

绝大多数患者接受淋巴细胞清除剂或巴利昔单抗诱导治疗，少数同时使用两者或无生物制剂。初始维持免疫抑制方案包括他克莫司或环孢素、 steroids和霉酚酸。

Perioperative management

再灌注前向肾门周围脂肪组织注射罂粟碱盐酸盐（15 mg/mL, 2 mL），术后连续静脉输注（0.6 mg/mL）2-3天。同时使用未分级肝素（1-2 mg/h）3-5天。术后床旁超声监测下腔静脉直径和变异性以评估循环状态。液体管理方案旨在维持水、电解质和酸碱平衡，避免循环容量不足或超负荷。根据受者尿量和床旁超声评估调整液体输注。

Data collection and variable definition

自2015年起常规收集移植后随访数据，并通过回顾性图表审查补充数据。收集并比较 pediatric与adult受者的基线特征，包括供者体重、性别、年龄、冷缺血时间（CIT）、热缺血时间（WIT）和供者类型，以及受者体重、性别、年龄、诱导治疗、HLA错配数、既往移植次数、移植前透析类型和移植前群体反应性抗体（PRA）。 deceased donor类型包括循环死亡后捐献（DCD）和脑死亡后捐献（DBD）。

延迟移植肾功能恢复（DGF）定义为移植后第一周需要透析，排除原发性无功能（PNF）和该期内移植物切除。非免疫原因未能恢复移植功能定义为PNF。患者死亡定义为全因死亡率，移植物丢失定义为返回永久透析或需要再移植。急性排斥反应（AR）定义为临床诊断或活检证实。临床诊断需满足以下条件：受者出现血清肌酐升高、 oliguria、移植物肿大或压痛等临床症状；多普勒超声排除肾血管异常和尿路梗阻；并排除感染、容量不足和药物肾毒性等其他可能导致肾功能障碍的因素。活检证实AR包括根据Banff 2013分类的急性T细胞介导排斥和急性抗体介导排斥。使用Schwartz公式计算 pediatric受者估算肾小球滤过率（eGFR），成人使用2009年CKD-EPI公式。蛋白尿定义为试纸分析中段尿标本至少1+或24小时尿蛋白超过300 mg。

Study outcomes

所有患者随访至死亡、移植物丢失或研究期末（2024年12月31日）。主要结局为3年死亡校正移植物存活。次要结局包括DGF、PNF、AR、血管和泌尿系统并发症及患者死亡。此外，比较 pediatric与adult受者移植后1、3、6、12、24和36个月的eGFR。

Statistical analysis

使用R软件（4.3.0版）进行统计分析。正态性通过Shapiro-Wilk检验评估。正态分布连续变量以均数±标准差表示，采用Student t检验比较。非正态分布连续变量以中位数（范围）报告，采用非参数Mann-Whitney U检验比较。分类变量以数字（百分比）表示，采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较。此外，采用Kaplan-Meier曲线分析患者和移植物存活及并发症累积发生率，并通过log-rank检验比较。拟合Cox比例风险模型确定与3年移植物丢失相关因素的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。双尾P值<0.05视为统计学显著。

Results

Patient population

排除后共138例患者入选，包括83例成人受者（来自48例小儿童供者）和55例儿科受者（来自40例小儿童供者）。受者人口统计学和临床特征见表1。成人受者的供者/受者体重比（BWR）较低（中位数：0.2 vs 0.3, p<0.001）。成人受者诱导治疗主要为巴利昔单抗（57/83, 68.7%），而儿科受者主要使用淋巴细胞清除剂（39/55, 70.9%, p<0.001）。移植前血液透析在成人受者中占主导（66/83, 79.5%），而腹膜透析在儿科受者中更常见（24/55, 43.6%, p<0.001）。此外，成人受者中位随访时间显著长于儿科受者（83.2月 vs 29.8月, p<0.001）。儿科受者HLA错配数中位数略高于成人受者（中位数：4 vs 3, p=0.015）。两组在再移植率、受者性别和移植前PRA水平方面无统计学差异。

供者人口统计学和临床特征见表2。与儿科受者相比，成人受者接受更多来自DCD供者的肾（22/48, 45.8% vs 9/40, 22.5%, p=0.023），且热缺血时间（WIT）相应更长（6.6±9 vs 3±6.8, p=0.042）。儿科与成人受者在供者性别、供者年龄、供者体重和冷缺血时间（CIT）方面无统计学差异。

Graft function

如表3所示，PNF见于1例成人和3例儿科受者（1/83, 1.2% vs 3/55, 5.5%）。排除4例PNF和6例（3例儿科和3例成人受者）移植后第一周内移植物切除（5例血管血栓和1例移植物感染）后，成人受者DGF发生率显著高于儿科受者（60.8%, 48/79 vs 24.5%, 12/49, p<0.001）。

以eGFR衡量的移植功能在 pediatric与adult受者移植后第一年内显著改善，之后保持稳定。移植后3年eGFR在 pediatric与adult受者中分别为80.49±23.5和80.38±22.7 mL/min/1.73m²（p=0.985）。

Complications

术后并发症汇总统计见表3。随访期间，14例成人受者和7例儿科受者发生AR，包括4例抗体介导排斥和17例T细胞介导排斥。两组移植后1年AR累积发生率无显著差异（成人受者10.3% vs 儿科受者12.5%, p=0.082）。至3年时，成人受者AR累积发生率为16.1%，儿科受者为16.3%（p=0.820）。

所有6例血管血栓（6/138, 4.3%，2例静脉和4例动脉）导致移植物切除；发生在4例成人和2例儿科受者（p=1.000）。这6例患者中，5例发生在移植后一周内，1例在移植后第14天。移植后第一个月内血管血栓累积发生率如图所示。血管血栓占头3个月内死亡校正移植物丢失的43%（6/14）和头一年内的35%（6/17）。15例患者出现肾动脉狭窄，随后接受球囊扩张或支架植入治疗。泌尿系统并发症方面，2例成人受者分别在移植后1周和3周出现尿漏，均通过输尿管膀胱吻合术手术治疗。

Graft and patient survival

所有138例受者移植后1年和3年死亡校正移植物存活率分别为87.7%和85.8%。随访期间，11例儿科受者（11/55, 20%）因血管血栓（n=4）、PNF（n=3）、原发肾病复发（n=2）、血栓性微血管病（n=1）和排斥反应（n=1）丢失移植物。类似地，11例成人受者（11/83, 13.3%）因排斥反应（n=4）、血管血栓（n=2）、原发肾病复发（n=2）、移植物感染（n=2）和PNF（n=1）丢失移植物。两组1年死亡校正移植物存活率无显著差异（儿科受者81.7% vs 成人受者91.6%, p=0.082）。至3年时， pediatric与adult受者的死亡校正移植物存活率分别为81.7%和89.0%（p=0.160）。总体而言，移植物丢失的主要原因是血管血栓（6例, 27.3%），其次是排斥反应（5例, 22.7%）。

总体移植后1年和3年患者存活率分别为99.2%和97%。随访期间，5例成人受者因重症肺炎（n=2）、恶性肿瘤（n=2）和动脉瘤破裂（n=1）死亡。移植后3年4个月，1例儿科受者因严重腹泻导致低血容量性休克死亡。3年患者存活率在 pediatric受者为100%， adult受者为95.8%，差异无统计学意义（p=0.253）。

Proteinuria

移植后蛋白尿发生率在 pediatric与adult受者中如图所示。移植后第一个月内，蛋白尿见于64.6%（31/48）的儿科受者和58.2%（46/79）的成人受者。随后，两组蛋白尿发生率随时间逐渐下降。这些发现表明，小儿童供肾移植中由高滤过损伤介导的蛋白尿是可逆的。

Predictive parameters for graft survival

为进一步分析受者组与3年死亡校正移植物存活的关系，进行单变量和多变量Cox回归分析。与成人受者相比，儿科受者移植物丢失的HR为1.91（95% CI, 0.77–4.71, p=0.162）。在回归模型中调整影响移植物存活的既定协变量（DCD供者和供者体重<10 kg）后，儿科受者的调整后HR为2.60（95% CI, 1.00–6.75; p=0.050）。DCD供者独立预测较差移植物存活（调整后HR, 3.96; 95% CI, 1.49–10.54; p=0.006）。

Discussion

肾移植是肾衰竭的最佳治疗方式，但供需差距扩大限制了移植可及性，尤其对 pediatric患者。多年来一直努力通过使用<5岁小儿童供者单肾扩大 deceased donor池。然而，小儿童供肾优化分配和利用的标准尚未明确，且许多国家分配政策近期优先 pediatric受者。 pediatric受者是否比成人受者更适合接受小儿童供者SKT仍不明确。

因此，我们评估了 pediatric与adult受者接受<5岁小儿童供者SKT的 outcomes。本回顾性单中心观察性研究发现， pediatric受者在3年死亡校正移植物存活和术后并发症方面与成人受者无显著差异。

本研究所有138例受者移植后1年和3年死亡校正移植物存活率分别为87.7%和85.8%，与既往报道结果相当或更优。此外，总体移植后1年和3年患者存活率也令人满意（99.2%和97%）。存在担忧认为单小儿童供肾提供的肾单位质量可能不足以满足成人受者。但移植功能在 pediatric与adult受者移植后第一年均显著改善并之后保持稳定。移植后3年eGFR在 pediatric与adult受者中分别为80.49±23.5和80.38±22.7 mL/min/1.73m²（p=0.985）。这些临床数据进一步支持<5岁小儿童供者SKT的有效性。

血管血栓风险升高是某些移植中心对使用小儿童供肾进行SKT犹豫的重要原因。本队列中血管血栓总体发生率为4.3%（6/138, 2例静脉血栓和4例动脉血栓），低于既往报道。这一较低发生率的原因包括手术中细致操作最大限度减少术中和围术期血管刺激，以及常规使用罂粟碱预防血管痉挛和维持较高术后血压。然而，该发生率仍高于成人供肾。所有血栓事件发生在移植后头两周内，与其他报告一致。这些结果表明围术期因素如液体平衡和手术技术在血栓发生中起重要作用，因此临床实践应关注术后管理和这一高风险期的密切随访。值得注意的是，本研究中 pediatric受者并未比成人受者更易发生术后血栓。

另一常见早期并发症是DGF，本队列中见于60例受者（46.9%），与其他研究报道的高发生率相似（5/11, 45.5%）。有趣的是，儿科受者DGF发生率显著低于成人受者（24.5% vs 60.8%, p<0.001）。这一差异的一个可能原因是成人受者中DCD供者比例较高，因为DCD状态是 pediatric与adult受者DGF的重要独立风险因素。此外，移植后早期功能肾单位质量不足可能是另一重要因素，这从成人供者 pediatric单肾受者相对较低的DGF发生率中得以证明。

排斥反应日益被认为是影响移植后不良 outcomes的关键因素。一般而言， pediatric受者比成人更易发生排斥，这可能与自身免疫特性、用药依从性差以及他克莫司代谢较快导致抗代谢药耐受剂量较小有关。根据OPTN/SRTR 2017年度数据报告，移植后一年AR累积发生率在 pediatric受者为10.7%，而成人为6.8%。但本研究中 pediatric与adult受者移植后1年和3年AR累积发生率无显著差异。21例AR患者中，5例在随访期间经历移植物丢失。应更重视排斥反应的早期诊断和及时治疗以进一步优化预后。

本研究主要局限性包括单中心回顾性设计、小样本量和缺乏长期随访数据。移植中心间在供者接受标准、手术技术、围术期管理和长期免疫抑制方案方面的差异可能影响移植 outcomes。然而，我们相信结果鼓励设计前瞻性大样本临床研究以进一步评估结论。更大规模前瞻性临床研究也对更全面评估影响<5岁小儿童供肾 outcomes的风险因素至关重要。此外，未来研究将比较接受<5岁 deceased donor肾的 pediatric受者与接受>5岁供者或标准准则成人供者移植物的受者。此类比较分析将全面评估优先分配小儿童供肾给 pediatric受者的临床益处。

总之，本研究表明<5岁小儿童供者SKT是合理的，且 pediatric受者可实现与成人受者相当的中期 outcomes。因此，根据国家政策优先分配小儿童供肾给 pediatric受者并不违背临床实践。

Data availability statement

本研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获取。