基于时变蓝噪声的条件扩散模型：提升高维时间序列缺失值插补的精度与鲁棒性

本研究针对高维时间序列数据中缺失值插补的挑战，提出了一种创新的时变蓝噪声条件评分扩散模型（tBN-CSDI）。通过将传统扩散模型中的各向同性白噪声替换为具有频率感知能力的蓝噪声，该模型有效捕捉了时间序列中的高频细节与复杂非线性依赖。实验证明，tBN-CSDI在医疗和单细胞RNA测序数据上均显著优于现有方法，在高达90%的缺失率下仍能降低30%以上的插补误差，为生物医学时间序列分析提供了更可靠的解决方案。

　　

在当今大数据时代，时间序列数据分析已成为医疗健康、气象预测、金融建模和组学研究等领域不可或缺的技术手段。然而，现实世界中的时间序列数据往往存在大量缺失值，这严重影响了数据分析的可靠性和准确性。特别是在单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术中，由于技术限制和生物学变异，缺失率甚至可能超过50%，给下游分析带来巨大挑战。

传统的缺失值插补方法，如线性插值、K近邻（KNN）和矩阵分解（如SoftImpute），大多基于线性假设或局部相似性原则，难以捕捉时间序列中复杂的非线性关系和动态模式。近年来，随着深度学习技术的发展，生成模型如变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）以及扩散模型（Diffusion Model）开始被应用于缺失值插补任务。其中，基于评分的条件扩散模型（CSDI）通过逐步去噪的过程生成与观测数据一致的插补值，在多项基准测试中表现出色。

然而，现有扩散模型在训练过程中普遍使用各向同性高斯白噪声，这种噪声在所有频率上均匀分布，缺乏时间结构，容易掩盖时间序列中细微但关键的高频动态变化。为了解决这一问题，来自圣路易斯大学的研究团队提出了一种创新性的时变蓝噪声条件评分扩散模型（tBN-CSDI），通过将蓝噪声的频谱特性引入扩散过程，显著提升了模型对高频时间模式的感知能力。

该研究发表在《Bioinformatics Advances》期刊上，为时间序列缺失值插补领域带来了新的突破。研究人员通过巧妙地将蓝噪声生成算法与扩散模型框架相结合，开发了一种能够自适应调整噪声频谱的插补方法，在多个真实世界数据集上验证了其优越性能。

为了开展这项研究，研究人员主要采用了几个关键技术方法：首先，他们使用乌里奇尼（Ulichney）的void-and-cluster算法结合模拟退火技术生成高质量的蓝噪声掩模；其次，通过Cholesky分解方法从这些掩模中估计协方差矩阵，实现高效的蓝噪声采样；最后，设计了一种基于Sigmoid函数的时变噪声调度策略，在扩散过程的不同阶段动态调整白噪声与蓝噪声的混合比例。实验数据来源于PhysioNet医疗数据集和两个单细胞RNA测序数据集（THP-1人髓系白血病细胞和小鼠胚胎干细胞），涵盖了从临床医疗到基因组学的不同应用场景。

蓝噪声生成

研究人员开发了一种混合蓝噪声生成程序，结合了乌里奇尼的void-and-cluster算法和Cholesky分解采样技术。void-and-cluster算法通过模拟退火过程生成二进制掩模，这些掩模在频域上表现出明显的蓝噪声特性——高频成分增强而低频成分抑制。随后，从这些掩模中估计协方差矩阵，并通过Cholesky分解实现高效采样，确保生成的蓝噪声既具有理想的频谱特性又计算高效。

时变蓝噪声CSDI模型

tBN-CSDI的核心创新在于引入了时间变化的噪声调度策略。在反向扩散过程中，早期阶段主要使用高斯白噪声以捕捉全局低频模式，随着过程推进，逐渐增加蓝噪声比例以增强局部细节恢复。噪声混合系数γ_t通过Sigmoid函数参数化控制，实现平滑过渡。这种设计使模型能够同时利用白噪声的全局建模能力和蓝噪声的细节增强优势。

性能评估

研究团队在三个真实世界数据集上全面评估了tBN-CSDI的性能。PhysioNet数据集包含4,000名ICU患者的前48小时生理参数记录，具有约80%的天然缺失率。THP-1单细胞数据集包含960个细胞在8个时间点的45个基因表达数据。小鼠胚胎干细胞（mESC）数据集包含421个细胞在5个时间点的基因表达谱。研究人员还通过随机掩蔽创造了从10%到90%不同缺失率的人工缺失场景。

实验结果表明，tBN-CSDI在所有数据集和缺失率下均显著优于基线方法。在PhysioNet数据集上，tBN-CSDI相比原始CSDI模型在MAE和RMSE指标上分别降低了15-20%，在90%缺失率下仍保持0.391的MAE值。在单细胞数据上，性能提升更为明显——THP-1数据集上MAE降低了约35-40%，mESC数据集上误差降低了约38%。更重要的是，tBN-CSDI在极高缺失率下仍保持稳定性能，而传统方法随着缺失率增加性能急剧下降。

除了点估计精度，研究还评估了概率预测质量。连续排序概率评分（CRPS）结果显示，tBN-CSDI相比CSDI有显著改善，表明其不仅提高了点估计精度，还提供了更准确的不确定性量化。这对于生物医学应用尤为重要，因为下游分析往往需要考虑插补值的不确定性。

计算效率

值得注意的是，tBN-CSDI的计算开销与原始CSDI相当，运行时间对缺失率不敏感，表明其具有良好的可扩展性。这在处理大规模单细胞数据时尤为关键，因为这类数据通常包含数千个基因和数万个细胞。

本研究开发的tBN-CSDI方法代表了时间序列缺失值插补技术的重要进展。通过将蓝噪声的频谱特性引入扩散模型框架，研究人员成功解决了传统方法对高频时间模式不敏感的问题。实验证明，这种方法在医疗和基因组学数据上均能提供更准确、更鲁棒的插补结果，特别是在极高缺失率下仍保持优异性能。

这项研究的重要意义不仅在于提出了一个新的插补算法，更在于开创了"频谱感知"扩散模型的先河。传统扩散模型依赖于各向同性白噪声，忽略了时间序列数据固有的频率特性。tBN-CSDI通过设计时变噪声调度，实现了对数据频谱特性的自适应建模，这一思路对未来生成模型的发展具有重要启示意义。

从应用视角看，tBN-CSDI为生物医学时间序列分析提供了更可靠的预处理工具。准确的缺失值插补可以显著改善下游分析任务（如变化点检测、基因调控网络推断）的可靠性。研究中展示的在单细胞数据上的优异表现尤其令人鼓舞，因为这类数据固有的高稀疏性一直是分析中的主要瓶颈。

研究人员在讨论中还指出了几个有前景的未来方向：将tBN-CSDI与变化点检测算法结合，用于识别疾病进展或细胞状态转变的关键时间点；整合网络推断方法，从插补后的时间序列数据中重建更准确的基因调控网络。这些方向都将扩展tBN-CSDI beyond单纯的插补工具，使其成为生物医学时间序列分析管道中的核心组件。

总之，这项研究通过创新性地融合蓝噪声特性和扩散模型，为解决高维时间序列缺失值插补这一长期挑战提供了有效方案，其提出的频谱感知建模思路对后续研究具有重要参考价值，在生物医学数据科学领域具有广阔的应用前景。