原发性高草酸尿症新药治疗机制与临床前景解析

来自Chinook Therapeutics（现诺华旗下）的研究人员开发了新型口服LDH-A mRNA抑制剂CHK-336，通过靶向肝脏乳酸脱氢酶A（LDH-A）通路显著降低尿草酸排泄，为所有类型原发性高草酸尿症（PH）患者提供了潜在的全谱系口服治疗选择，标志着罕见病治疗领域的重大突破。

　　

原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria, PH）是一组由双等位基因突变导致的常染色体隐性遗传病，其特征是乙醛酸代谢异常引起草酸过度生成。慢性草酸盐沉积可导致全身性草酸盐沉着症，表现为反复性肾结石、肾钙质沉着和慢性肾脏病，最终需要透析或肝/肾移植。PH1型（占70%-80%病例）由AGXT基因突变引起，导致肝过氧化物酶体丙氨酸-乙醛酸转氨酶（AGT）功能障碍；PH2型则源于乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶（GRHPR）突变。

传统治疗包括大量饮水（2-3L/体表面积/天）、使用枸橼酸钾等草酸钙结晶抑制剂以及低草酸饮食。大剂量吡哆醇（维生素B₆）可对部分PH1患者（如携带G170R、F152I等突变）产生疗效，但对PH2无效。

近期两种FDA批准的皮下注射RNA干扰药物带来新希望：Lumasiran通过降解乙醇酸氧化酶（GO）mRNA减少乙醛酸生成，使84%的PH1患者尿草酸水平恢复正常；Nedosiran靶向乳酸脱氢酶A（LDH-A）mRNA，理论上适用于所有PH分型，但临床数据显示其对PH2/3型效果有限，提示可能存在肝外草酸生成途径。

最新突破性进展来自口服LDH-A mRNA抑制剂CHK-336的研发。该药物通过有机阴离子转运蛋白实现肝脏靶向分布，在PH1小鼠模型中使尿草酸/肌酐比值恢复正常水平。Ⅰ期临床试验显示单次剂量15-500mg与每日60mg多次给药均具有良好的耐受性，但一例125mg/日剂量组出现严重过敏反应（具体机制未公开）。

尽管诺华通过收购Chinook后成立Borealis Biosciences继续推进RNA疗法研发，CHK-336的后续开发计划尚未明确。这类新型口服肝脏LDH-A抑制剂的出现，为攻克这种危及生命的罕见疾病提供了前所未有的治疗前景。