多发性硬化中独立于复发活动的疾病进展（PIRA）统一定义及其对长期残疾风险的预测价值研究

本推荐研究基于意大利多发性硬化及相关疾病注册中心（MSARDR）的大规模真实世界数据，系统评估了18种不同PIRA（独立于复发活动的疾病进展）定义对EDSS 6.0残疾终点的预测效能。研究发现，采用浮动基线（roving baseline）、事件前90天/后30天无复发（90d）且24周确认残疾进展（24w confirmed DA）的定义组合具有最优的敏感度（66.7%）与预测可行性，为临床实践和研究提供了标准化依据。

　　

Abstract

Objectives

多发性硬化（MS）研究中，独立于复发活动的疾病进展（PIRA）已成为残疾累积的主要驱动因素。本研究旨在通过比较不同PIRA定义对长期残疾风险的预测效能，探索其最优标准化方案。

Methods

研究数据来源于意大利多发性硬化及相关疾病注册中心（MSARDR），筛选2000年1月1日后首次就诊、至少完成3次扩展残疾状态量表（EDSS）评估且随访时间≥5年的复发型MS患者。共构建18种PIRA定义，包括固定基线（B_fix）与浮动基线（B_rov）、24周/48周确认（24w/48w）或持续残疾累积（Sust）、以及三种复发排除标准（90天/30天窗口期：90d；180天/30天：180d；基线至确认期间完全无复发：ABS）。主要终点为达到EDSS 6.0的残疾状态。

Results

共纳入30,203例患者，平均随访11.3±4.3年。PIRA发生率因定义不同波动于38.8%–74.1%。4,401例（15%）患者达到EDSS 6.0。使用90d标准的PIRA定义对EDSS 6.0的预测敏感度最高（66.7%–69.4%），而ABS标准显著提高特异性（55.3%–62.6%）。浮动基线较固定基线多识别17%–19%的残疾进展事件。

Discussion

综合预测效能与可行性，推荐采用浮动基线、事件前90天/后30天无复发且24周确认残疾进展（B_rov-24w-90d）作为PIRA的统一定义。该定义敏感度为66.7%，阴性预测值达73.8%，优于其他组合。浮动基线能更准确反映残疾的动态变化，避免因复发后恢复或EDSS评分波动导致的低估。较短复发排除窗口（90d）在保证敏感度的同时兼顾临床可行性，而ABS标准虽特异性高（59.2%–62.6%），但因过于严格导致敏感度下降（39.4%），适用性受限。24周确认期在维持高敏感度的前提下，比持续确认更具操作性。本研究局限性包括仅关注首次残疾事件、未整合MRI或认知评估指标、终点事件发生率较低（15%）等，但结果稳健，经年龄分层验证后仍保持一致。

Introduction

PIRA早期存在于复发型MS中，是残疾累积的核心机制。然而，既往研究在基线定义、确认时间和复发排除窗口等方面存在显著异质性，阻碍了结果可比性与临床转化。本研究旨在通过大样本真实世界数据验证PIRA定义对长期残疾终点（EDSS 6.0）的预测价值。

Methods

本研究为回顾性队列研究，遵循STROBE指南。数据源自MSARDR，经伦理委员会批准且获患者知情同意。纳入标准包括临床孤立综合征或复发缓解型MS、≥3次EDSS记录及≥5年随访。排除原发性/继发性进展型MS、参与临床试验或数据缺失者。残疾累积（DA）定义为EDSS较基线增加：基线为0时增加≥1.5，1.0–5.5之间增加≥1.0，≥5.5时增加≥0.5。PIRA定义通过三类参数组合生成：基线类型（固定/浮动）、确认方式（24周/48周/持续）及复发排除标准（90d/180d/ABS）。

Results

浮动基线下，24周、48周及持续确认的DA发生率分别为60.2%、59.7%和38.4%，高于固定基线（49.8%、49.3%、32.7%）。90d标准下PIRA比例最高（67.4%–74.1%），180d为56.1%–65.4%，ABS最低（39.1%–44.4%）。B_rov-24w-90d定义敏感度为66.7%，特异性31.2%，阴性预测值73.8%，阳性预测值24.4%，准确性40.1%。

Discussion

PIRA统一定义需平衡敏感度、特异性与临床实用性。浮动基线通过动态更新参考值，更真实捕捉残疾演变。90d复发窗口优化敏感度，适于预后评估；ABS标准适用于机制研究。24周确认在敏感度损失有限（较持续确认低2%–3%）的前提下显著提高可行性。未来研究需整合多维度指标（如MRI活动性、认知功能）并验证重复PIRA事件的影响。

Acknowledgment

感谢意大利多发性硬化注册中心研究助理团队的贡献。