PD-1/Tim-3/Lag-3三重免疫检查点阻断协同增强T细胞过继疗法治疗卵巢癌的机制与疗效研究

来自某研究团队的研究人员针对卵巢癌过继T细胞疗法中肿瘤微环境多重抑制信号限制疗效的问题，开展了靶向PD-1、Tim-3和Lag-3的三重检查点阻断联合工程化TCRMSLN T细胞的治疗研究。结果表明，三重抗体联合治疗显著增强T细胞功能、改善小鼠生存，并通过单细胞测序揭示干扰素响应增强和耗竭相关基因下调的机制，为实体瘤免疫治疗提供新策略。

　　

卵巢癌患者的五年生存率仍低于50%，亟需创新疗法。一种具有前景的策略是通过改造T细胞，使其特异性靶向肿瘤中独特过度表达的蛋白质（如间皮素MSLN），从而在不损伤健康组织的前提下控制肿瘤生长。此前研究显示，表达靶向MSLN的T细胞受体（TCR_MSLN）的工程化T细胞在小鼠卵巢癌模型中展现出治疗活性，可延缓肿瘤生长并延长生存期，但肿瘤微环境（TME）中的抑制性配体与T细胞表面的抑制性受体（如PD-1、Tim-3、Lag-3）相互作用，仍会削弱T细胞的抗肿瘤功能。

研究人员假设，将工程化T细胞与免疫检查点阻断联合应用可提升疗效。然而，单一靶向某一路径的抗体并未显著改善T细胞功能。相比之下，同时阻断PD-1、Tim-3和Lag-3的三重抗体联合TCR_MSLN T细胞治疗，显著增强了T细胞功能并提高了小鼠的总体生存率，其效果优于单抗、双抗或T细胞单独治疗组。

通过单细胞RNA测序分析发现，经三重抗体处理的TCR_MSLN T细胞中，与干扰素响应和代谢功能相关的基因表达上调，而与T细胞耗竭相关的基因表达下降。这一结果表明，同时破坏多条抑制信号通路可能是提升过继T细胞治疗实体瘤疗效的关键策略。