乳腺癌化疗相关认知障碍机制揭秘：外周炎症与多模态磁共振成像的纵向研究 中文标题

本刊推荐：这项开创性纵向研究通过多模态磁共振成像（MRI）、外周炎症标志物与神经丝轻链（NfL）检测，首次系统揭示化疗诱导认知障碍（CICI）的双路径机制——既存在直接神经毒性导致的轴索损伤（表现为白质微结构改变和NfL升高），又存在外周炎症因子（IL-6、TNF-α等）触发的神经炎症反应。研究发现下纵束（ILF）纤维密度（FD）下降与执行功能受损显著相关，为临床干预提供了影像学生物标志物和炎症靶点。

　　

研究背景与目的

化疗诱导的认知障碍（Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment, CICI）是乳腺癌幸存者常见的治疗后遗症，但其病理生理机制尚未明确。除化疗药物直接神经毒性外，外周炎症反应引发的神经炎症被认为是潜在机制。本研究采用纵向设计，整合多模态磁共振成像（MRI）、外周炎症标志物检测和神经心理学评估，旨在揭示化疗后外周炎症、脑白质微结构和认知功能变化的动态关联。

研究方法

研究纳入三组年龄和教育水平匹配的受试者：32名接受化疗的早期乳腺癌患者（C+组）、35名未化疗的乳腺癌患者（C–组）以及46名健康女性（HC组）。分别在诊断时（T0）、化疗结束后3个月（T1）和1年（T2）进行三次评估，内容包括：

1. 1.

   神经心理学测试：涵盖运动功能、记忆、注意与处理速度、执行功能四个认知域；

2. 2.

   外周标志物检测：通过多重细胞因子阵列分析炎症因子（包括IL-6、TNF-α、MCP-1、sTREM-1/2等），并采用主成分分析（PCA）降维处理；同时检测血清神经丝轻链（NfL）作为轴索损伤标志物；

3. 3.

   多模态MRI：包括白质病变体积量化、磁共振波谱（MRS）检测后扣带回代谢物、基于纤维束的定量分析（FBA）评估白质微结构（纤维密度FD、纤维横截面log-FC、纤维密度与横截面组合FDC），以及基于扩散张量成像的沿血管周围空间指数（DTI-ALPS index）评估类淋巴系统功能。

主要发现

1. 1.

   认知功能变化

   • •

     主观认知抱怨和疲劳感在化疗后显著恶化，执行功能在T2时明显下降（β = –0.200, p_FDR = 0.018）；

   • •

     注意与处理速度在T2时反而改善，可能反映学习效应或补偿性神经机制。

2. 2.

   外周炎症与神经损伤标志物

   • •

     炎症主成分PC1（负载sTREM-1、CX3CL1、IL-6、TNF-α）在C+组T1时显著升高，且与运动功能和注意处理速度下降呈负相关（r = –0.452, p = 0.020）；

   • •

     PC3（负载sRAGE）在T1时下降，与白质微结构改变相关；

   • •

     NfL在T1时显著升高（中位数39.2 pg/mL，超过神经退行性疾病阈值26.6 pg/mL），T2时回落，提示化疗导致急性轴索损伤。

3. 3.

   白质微结构改变

   • •

     FBA显示C+组左半球下纵束（ILF）在T1时FD和FDC显著下降，提示轴索密度降低；

   • •

     胼胝体膝部（prefrontal corpus callosum）在T2时log-FC下降，提示纤维束萎缩；

   • •

     白质病变体积未见组间差异，提示微结构改变先于宏观病变。

4. 4.

   类淋巴系统功能与代谢变化

   • •

     DTI-ALPS指数在C+组T2时下降，提示类淋巴系统功能可能受损；

   • •

     MRS显示后扣带回代谢物无组间差异，但健康对照组中胆碱（Cho）、肌醇（m-Ins）和肌酸（Cre）浓度随时间下降。

机制关联分析

• •

  炎症PC1升高与认知功能下降显著相关，支持外周炎症驱动认知障碍的假说；

• •

  左ILF的FDC下降与记忆功能恶化正相关（r = 0.481, p = 0.013），表明白质微结构损伤直接影响认知网络；

• •

  外周炎症与白质微结构变化无直接关联，提示神经炎症可能通过其他途径（如血脑屏障破坏或细胞因子中枢渗透）发挥作用。

研究意义与局限性

本研究首次通过多模态纵向数据证实CICI的双重机制：直接神经毒性导致轴索损伤（NfL升高、白质微结构破坏），以及外周炎症触发神经炎症反应。DTI-ALPS指数的下降为类淋巴系统功能障碍假说提供了初步证据。局限性包括样本量较小、内分泌治疗和绝经状态可能混杂结果，且FBA无法区分脱髓鞘与轴索损伤。未来需结合髓鞘成像（如髓鞘水成像）和中枢炎症标志物（如TSPO PET）进一步验证机制。

结论

化疗可通过诱发外周炎症和直接神经毒性导致白质微结构损伤和类淋巴功能异常，二者共同贡献于认知功能下降。炎症标志物（如IL-6、TNF-α）和白质纤维指标（如ILF的FD/FDC）有望成为CICI的生物标志物和干预靶点。